| Attributes | Values |
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| type
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| Thesis advisor
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| Author
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| alternative label
| - In vivo study of the role of the immunoglobulin heavy chain locus 3' regulatory region in oncogene deregulation and lymphoma development
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| dc:subject
| - Thèses et écrits académiques
- Oncogènes
- Lymphomes
- Lymphocytes B
- Immunoglobulines
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| preferred label
| - Etude in vivo du rôle de la région régulatrice en 3’ du locus de chaîne lourde d’immunoglobuline dans la dérégulation d’oncogènes et l’émergence de lymphomes
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| Language
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| Subject
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| dc:title
| - Etude in vivo du rôle de la région régulatrice en 3’ du locus de chaîne lourde d’immunoglobuline dans la dérégulation d’oncogènes et l’émergence de lymphomes
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| Degree granting institution
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| note
| - B cell development is punctuated by recombination and mutation events of immunoglobulin genes, notably in the heavy chain locus (IgH locus). Such DNA remodelling events render IgH locus particularly sensitive to chromosomal translocations. As a result, an oncogene can be moved and inserted close to the IgH locus and consequently deregulated by IgH transcriptionnal enhancers, triggering cell transformation and promoting lymphoma development. Previous works in our laboratory validated a transgenic “mini-locus” strategy linking c-myc oncogene and IgH locus 3’ regulatory region (3’RR) to mimic Burkitt lymphoma chromosomal translocation. A part of my work aimed to create vectors linking other oncogenes and the 3’RR, according to the same strategy, in order to make mouse models for other lymphoid malignancies. For example, we tried to reproduce mantle cell lymphoma by mimicking the translocation of cyclin D1 gene into the IgH locus. Nevertheless, we found that wild type cyclin D1 overexpression is not by itself sufficient to induce cell transformation and the occurrence of mantle cell lymphoma. We then chosed another approach: we studied cooperation between c-myc overexpression and the expression of a mutated CDK4 (CDK4R24C), insensitive to inhibition by INK4 family and consequently constitutively active. CDK4R24C is oncogenic but does not predispose to lymphomas. On the contrary, c-myc collaborated with it and gave rise to a mantle cell lymphoma mouse model. We also widened the spectrum of c-myc-induced lymphomas by introducing the transgene previously used to create Burkitt lymphoma model into a p53-deficient genetic background. The loss of tumour suppressor function of p53 made a permissive background for tumour growth by impairing fail-safe mechanisms fighting against cell transformation. As a result, secondary cooperating mutations could occur more easily and their combination produced different lymphoma types: CD43- and CD43+ Burkitt lymphomas, mantle cell lymphoma and plasmablastic lymphoma. These data confirm that the 3’RR is the main cis-acting element that deregulates translocated oncogenes expression in mature B cell lymphomas.
- Le développement des lymphocytes B est jalonné par des événements de recombinaisons et de mutations des gènes d’immunoglobuline, notamment dans le locus de chaîne lourde (locus IgH). Ces événements de remodelage de l’ADN le rendent particulièrement sensible aux translocations chromosomiques. Ainsi, un oncogène peut être déplacé dans le génome et intégré au sein du locus IgH, dont les activateurs transcriptionnels vont déréguler son expression, induire la transformation cellulaire et favoriser l’émergence d’un lymphome. Des travaux précédents au laboratoire avaient validé l’utilisation d’un transgène « minilocus » associant l’oncogène c-myc et la région régulatrice en 3’ du locus IgH (3’RR) pour la modélisation du lymphome de Burkitt. Une partie de notre travail de thèse a consisté à créer, selon la même stratégie, des vecteurs associant d’autres oncogènes à la 3’RR afin de tenter de modéliser d’autres désordres lymphoprolifératifs. Par exemple, nous avons souhaité créer un modèle de lymphome du manteau, caractérisé le plus souvent par la translocation du gène de la cycline D1 dans le locus IgH. Toutefois, la cycline D1 sauvage n’est pas un oncogène fort et sa surexpression ne suffit pas à transformer la cellule et à induire le lymphome du manteau. Nous avons donc opté pour une stratégie alternative : nous avons étudié la coopération entre la surexpression de c-myc et l’expression d’une CDK4 mutée (CDK4R24C) insensible à l’inhibition par les INK4 et donc constitutivement active. CDK4R24C est oncogénique mais ne prédispose pas aux lymphomes. En revanche, c-myc collabore avec elle dans la lymphomagenèse et nous a permis d’obtenir un modèle de lymphome du manteau. Nous avons également diversifié le spectre de la lymphomagenèse c-myc-dépendante en plaçant le transgène précédemment utilisé pour créer les modèles de lymphome de Burkitt dans un fond génétique déficient pour p53. La perte de la fonction suppressive de tumeur de p53 a créé un contexte permissif pour la croissance tumorale en compromettant des mécanismes de protection cellulaire s’opposant à la transformation. Ainsi, des mutations secondaires coopératives ont été plus facilement acquises et leur combinaison a généré différents types de tumeurs : des lymphomes de Burkitt CD43- et CD43+, des lymphomes du manteau et des lymphomes plasmoblastiques. Ces données confirment que la 3’RR est le principal élément cis-activateur qui dérégule l’expression des oncogènes transloqués lors des lymphomes B matures.
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