| Attributes | Values |
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| type
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| Thesis advisor
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| Praeses
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| Author
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| alternative label
| - Physiopathological mechanism and clinical spectrum due to ECEL1 mutations, a main gene of arthrogryposis
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| dc:subject
| - Endopeptidases
- Thèses et écrits académiques
- Mutation (biologie)
- Enzymes -- Analyse
- Arthrogrypose multiple congénitale -- Physiopathologie
- Arthrogrypose multiple congénitale -- Étiologie
- Endothelin-converting enzyme like 1 (ECEL1)
- Scores en médecine
- Arthrogrypose multiple congénitale -- Génétique
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| preferred label
| - Mécanisme physiopathologique et spectre clinique liés aux mutations d’ECEL1, un gène majeur d’arthrogrypose
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| Language
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| Subject
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| dc:title
| - Mécanisme physiopathologique et spectre clinique liés aux mutations d’ECEL1, un gène majeur d’arthrogrypose
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| Degree granting institution
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| note
| - Arthrogryposis multiplex congenita is a large family of disorders characterized by multiple congenital joint limitations due to reduced fetal movements. The prevalence is estimated between 1/3000 and 1/12000 births. Molecular investigations by Dieterich et al. at the university Hospital of Grenoble/France and at Grenoble Institute of Neurosciences INSERM U836 revealed mutations of ECEL1 (endothelin-converting enzyme like 1) associated with a new and recognizable phenotype of distal arthrogryposis (Dieterich et al., 2013). In this study, we tested the enzymatic activity of missense mutations. We performed experiments to test their expression and their cellular localization. We developed a new enzymatic peptidase assay for ECEL1. A decrease of the activity was found for one mutation p. C760R, located inside the catalytic domain (p<0,001, n=4), confirming loss of function mechanism. All other missense mutations, located outside the catalytic domain, did not diminish the enzymatic activity of ECEL1 in vitro heralding a different pathological mechanism. Furthermore, we analyzed the phenotype-genotype correlation, using a severity score specifically designed for ECEL1 related arthrogryposis. We found that missense mutations yielded higher severity scores than non-sense and splice site mutations.
- L’arthrogrypose congénitale multiple est définie comme une limitation articulaire congénitale de deux niveaux d’articulations au minimum. Une personne sur 3000 à 12000 en est atteinte. Elle est la conséquence d’une réduction des mouvements fœtaux. Récemment des études du laboratoire Biochimie Génétique et Moléculaire de Grenoble ont élargi le répertoire de mutations d’ECEL1 (endothelin-converting enzyme like 1) associées à un type d’arthrogrypose distale spécifique. Ce gène a été découvert en 2013 par Dieterich et al. (GIN INSERMU836 et CHU de Grenoble). Nous avons entrepris la première étude fonctionnelle des mutations faux-sens d’ECEL1. Une diminution de l’activité de la mutation p.Cys760Arg (n=4, p<0,001), située au niveau du domaine d’activité enzymatique, a été détectée. Un test d’activité enzymatique de l’endopeptidase ECEL1 a été mis au point. Une très forte diminution de l’activité enzymatique a été retrouvée in vitro confirmant l’étiologie de l’arthrogrypose chez ce patient par un mécanisme perte de fonction. Il s’agit de la première étude aboutissant à ce résultat. Les autres mutations n’affectent pas l’activité enzymatique in vitro. D’autres mécanismes physiopathologiques doivent être recherchés pour expliquer leur effet pathogène. Nous avons également analysé la corrélation phénotype-génotype. Pour cela, nous avons élaboré un score de sévérité en 8 items. Les patients ayant un phénotype sévère, selon ce score, ont des mutations faux-sens alors que ceux ayant des scores plus modérés ont des mutations non-sens ou d’épissage.
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