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| Thesis advisor
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| Praeses
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| Author
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| alternative label
| - Functions of seipin in adipocyte : pathophysiological mechanisms of Berardinelli-Seip Congenital Lipodystrophy (BSCL)
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| dc:subject
| - Troubles du métabolisme des lipides
- Lipodystrophies
- Thèses et écrits académiques
- Insulinorésistance
- Lipogenèse
- Adipogenèse -- Dissertation universitaire
- Lipodystrophie généralisée congénitale -- Dissertation universitaire
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| preferred label
| - Fonctions adipocytaires de la seipine, mécanismes physiopathologiques de la Lipodystrophie Congénitale de Berardinelli-Seip (BSCL)
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| Language
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| Subject
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| dc:title
| - Fonctions adipocytaires de la seipine, mécanismes physiopathologiques de la Lipodystrophie Congénitale de Berardinelli-Seip (BSCL)
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| Degree granting institution
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| Opponent
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| note
| - Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy (BSCL) is a rare genetic disease characterised by an almost complete lack of adipose tissue from birth, associated with severe insulin resistance. BSCL is caused by mutations occurring in the gene encoding seipin (BSCL2) in 50% of cases. Seipin function remains largely unknown at this time. Here, we showed that seipin deficiency impaired white adipocyte differentiation, which can be restored by thiazolidinediones (TZD). In our Bscl2 knock-out lipodystrophic mice model (Bscl2-/-), TZD treatment increased adipose tissue mass and adiponectin and leptin secretion, and consequently improved insulin resistance. To better characterize metabolic consequences of lipodystrophy, we studied Bscl2-/- mice adaptative responses to cold exposure or prolonged fasting. We highlighted a central role of white adipose tissue dysfunction in the metabolic inflexibility of Bscl2-/- mice. Beyond its role in adipocyte differentiation, we reported that seipin is essential for mature adipocyte. Seipin knock-down in differentiated adipocytes triggered cellular stress leading to adipocyte apoptosis, showing a role of seipin in adipocyte maintenance. Fibroblast growth factor 21 (FGF21) prevented seipin deficient adipocytes from degradation and preserved residual adipose tissue in vivo. In conclusion, our results highlight a role of seipin in both adipogenesis and mature adipocyte maintenance. Although the exact function of seipin remains to decipher, our results allow a better understanding of lipodystrophy due to seipin deficiency, and show beneficial effects of therapeutic approaches targeting adipose tissue.
- La lipodystrophie congénitale généralisée de Berardinelli-Seip (BSCL) est une maladie génétique rare caractérisée par une absence quasi totale de tissu adipeux, associée une insulinorésistance sévère. La BSCL est due dans 50% des cas à la mutation du gène BSCL2, codant la “ seipine ” dont la fonction précise demeure largement inconnue. Nous avons mis en évidence que la déficience en seipine entraînait un défaut dans la différenciation adipocytaire, corrigé par les thiazolidinediones (TZD). Dans notre modèle de souris Bscl2-/-, un traitement par les TZD augmente la masse du tissu adipeux ainsi que la sécrétion d’adiponectine, améliorant ainsi l’insulinorésistance. Afin de mieux caractériser les conséquences de la lipodystrophie, nous avons étudié la réponse des souris Bscl2-/- à des stress métaboliques (froid, jeûne), mettant en évidence le rôle central de la dysfonction du tissu adipeux blanc dans l’inflexibilité métabolique. Au-delà du rôle dans l’adipogénèse, nous avons montré que la seipine est essentielle dans l’adipocyte mature. Le knock-down de la seipine dans l’adipocyte mature déclenche un stress cellulaire menant à l’apoptose, révélant un rôle de la seipine dans le maintien de l’adipocyte. Le fibroblast-growth-factor 21 (FGF21) empêche la dégradation des adipocytes, préservant ainsi le tissu adipeux résiduel in vivo. Ainsi, la seipine joue un rôle pour l’induction et le maintien du phénotype adipocytaire. Bien que la fonction exacte de la seipine reste encore imprécise, nos résultats apportent une meilleure compréhension de la lipodystrophie due à l’absence de seipine, et mettent en évidence les effets bénéfiques d’approches thérapeutiques ciblant le tissu adipeux.
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