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| - My thesis work was performed in the team who discovered the “striatin family”, a new family of scaffolding proteins, mainly expressed in neurons where it is concentrated in dendritic spines. In the mammals, this family includes three members: striatin, zinedin and SG2NA, sharing four identical protein–protein interaction domains (a caveolin-binding domain, a coiled-coil structure, a Ca2+-calmodulin binding domain and a large WD-repeat domain) arranged in the same order, highly conserved during evolution, and regarded as the signature of the striatin family members. These three proteins interact with many signaling proteins like calmodulin, PP2A, ERα... (see Benoist et al., 2006). Distribution of SG2NA and striatin in rat central nervous system have already been determined (Salin et al., 1998; Castets et al., 2000; Gaillard et al., 2006), but no data was available concerning zinedin. During my thesis, I have shown that the zinedin, on the contrary to SG2NA and striatin which are expressed in caudal and central region respectively, is predominantly rostral with a major expression in the neurons of the hippocampus, cerebral cortex and olfactory bulb. Like others members of the striatin family, zinedin displays a polarized distribution in the somato-dendritic compartment of neurons and is enriched in dendritic spines (Benoist et al., 2008). We have also studied the targeting of the striatin family proteins to dendritic spines and shown that the correct targeting of these proteins required their oligomerization via the coiled-coil domain (Gaillard et al., 2006). Finally, I have started dissecting the role of the striatin family proteins in vesicular trafficking. For this purpose, I have developed an endocytosis assay, based on the infection of N2a cells by Vesicular Stomatitis Virus. In this model, over-expression of striatin family members inhibits the clathrin mediated endocytosis. This inhibition requires the domain between the amino-acid 185 and 194 of SG2NA, close of the calmodulin binding domain. In cultured hippocampal neurons, transferrin assay allowed me to show that SG2NA is a regulator of the clathrin mediated endocytosis as in N2a cells (Benoist et al., in preparation). In conclusion, proteins of the striatin family have a determining role in the clathrin mediated endocytosis. Thus these proteins likely act as a link between signaling processes andendocytosis. Our data bring these proteins in the center of dendritic spines physiology
- Mon travail de thèse a été réalisé dans l'équipe qui a identifié la « famille striatine »,une nouvelle famille de protéines d'échafaudage principalement exprimée dans les neurones où elle est concentrée dans les épines dendritiques. Chez les mammifères, cette famille de protéines comprend trois membres, la striatine, la zinédine et SG2NA, qui partagent quatre domaines d'interaction protéine-protéine identiques (un domaine de fixation à la cavéoline, une structure coiled-coil, un domaine de fixation au complexe Ca2+ /calmoduline et un domaine de répétitions WD), agencés dans le même ordre, très conservés au cours de l'évolution, et considérés comme la signature des membres de la famille striatine. Ces trois protéines interagissent avec de nombreuses protéines de signalisation comme la calmoduline, PP2A, ER α... (voir Benoist et al., 2006). Alors que la répartition de SG2NA et de la striatine dans le système nerveux central avait été déterminée (Salin et al., 1998; Castets et al., 2000; Gaillard et al., 2006), celle de la zinédine restait inconnue. Au cours de ma thèse, j'ai montré que la zinédine, à l’inverse de SG2NA et de la striatine qui présentent une expression caudale et centrale respectivement, a une expression principalement rostrale. Elle est exprimée majoritairement dans les neurones de l'hippocampe, du cortex cérébral et du bulbe olfactif. Comme les autres membres de la famille striatine, la zinédine a une distribution polarisée dans le compartiment somatodendritiquedes neurones et est enrichie dans les épines dendritiques (Benoist et al., 2008). Nous avons également étudié l’adressage des protéines de la famille striatine aux épines dendritiques, et montré que l’adressage de ces protéines nécessite leur oligomérisation par le domaine coiled-coil (Gaillard et al., 2006). Enfin, j'ai commencé à disséquer le rôle des protéines de la famille striatine dans le trafic vésiculaire. Dans ce but, j'ai développé un test d'endocytose, fondé sur l'infection des cellules N2a par le virus de la stomatite vésiculeuse. Dans ce modèle, la surexpression des membres de la famille striatine inhibe l'endocytose dépendante de la clathrine. Cette inhibition nécessite le domaine entre les acides aminés 185 et 194 de SG2NA, à proximité du domaine de fixation de la calmoduline. Dans les neurones d'hippocampe en culture, un test d’endocytose de la transferrine m'a permis de montrer que SG2NA est un régulateur de l'endocytose dépendante de la clathrine comme dans les cellules N2a (Benoist et al., en préparation). En conclusion, les protéines de la famille striatine ont un rôle déterminant dansl'endocytose dépendante de la clathrine. Ainsi, ces protéines agissent probablement comme un lien entre les processus de signalisation et d'endocytose. Nos données mettent ces protéines au centre de la physiologie des épines dendritiques.
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