| Attributes | Values |
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| type
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| Thesis advisor
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| Author
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| alternative label
| - Imatinib resistance in chronic myeloid leukemia, study of the molecular mechanisms
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| dc:subject
| - Protéines de choc thermique
- Thèses et écrits académiques
- Imatinib mésylate
- Src kinase
- Leucémie myéloïde chronique -- Chimiothérapie
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| preferred label
| - La résistance à l'imatinib dans la leucémie myéloïde chronique, étude des mécanismes moléculaires
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| Language
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| Subject
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| dc:title
| - La résistance à l'imatinib dans la leucémie myéloïde chronique, étude des mécanismes moléculaires
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| Degree granting institution
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| note
| - Imatinib is the treatment in front-line for chronic myeloid leukemia (CML), a myeloproliferative syndrome characterised by the recombinant tyrosine kinase Bcr-Abl. Imatinib inhibits Bcr-Abl kinase activity leading to apoptosis of leukemic cells sparing normal hematopoiesis. Several mechanisms of resistance to imatinib have been identified both in vitro and in vivo Bcr-Abl mutations, an over-expression of the Bcr-Abl mutations, an over-expression of the Bcr-Abl kinase itself or other tyrosine kinase bypass. To identify unknown mechanism, we used an imatinib resistant cell line (K562-R) generated from the eythroblastic cell line K562 (K562-S) for which none of described mechanisms of resistance have been detected. Results from a proteomic study detected solely 6 over expressed spots and 8 under expressed spots in K562-R. Among the proteins identified an heat shock protein Hsp70 which have an increased expression level in K562-R. The role of Hsp70 in imatinib resistance has been characterized and was correlated to an increase of its mRNA. An ARE sequence which is present in the 3'UTR of the mRNA is involved in the stabilisation of the mRNA. A double single nucleotide polymorphism (SNP) was detected in the promoter of HSPA1A in the HRE and 5'untranslated regions of the HSPA1A gene. The distribution of these SNP was heterozygous in K562-S while K562-R shares an intringing distribution. Lucefirase promoterless vector was used to make constructs containing the four different haplotypes and shown an increased translation with the haplotype CG. Study is in progress to investigate the transfactors involved in the mRNA stabilisation and translational increase.
- La leucémie myéloide chronique (LMC) eest caractérisée par l'expression d'une oncoprotéine de fusion Bcr-Abl qui résulte de la translocation chromosomique réciproque t(9,22)(q11;q34) qui génère le chromosome Philadelphie (Ph). Bcr-Abl est la cible de l'inhibiteur imatinib (Gleevec®). Chez 20 % des patients traités par l'imatinib, une absence de réponse est observée dès le début du traitement ou après une réponse initiale. Malgré l'efficacité de l'imatinib dans la LMC, la résistance à cet inhibiteur est désormais le principal challenge pour la prise en charge des patients. La lignée cellulaire K562 est une lignée érythroleucémique issue d'une patiente atteinte de LMC en crise blastique. Cette lignée BCR-ABL est sensible à l'imatinib (K562-s). La lignée résistante (K562-r) générée à partir de la lignée sensible par pression de sélection en présence d'imatinib ne présente aucun des mécanismes de résistance à l'imatinib connus à ce jour. Nous avons mis en évidence un nouveau mécanisme de résistance à l'imatinib impliquant la protéine chaperonne Hsp70. La surexpression de cette protéine est corrélée à une augmentation de son ARNm. Cet ARNm qui possède une région de stabilisation en 3' (ARE) a une demi-vie plus longue dans la lignée K562-r et ceci met en jeu la séquence ARE à laquelle pourraient se lier des facteurs en trans permettant sa stabilisation. Un double polymorphisme est observé dans les régions HRE et 5'UTR du promoteur du gène HSPA 1A. Un système rapporteur a permis de montrer que ce double polymorphisme induit une traduction plus élevée qui pourrait être la conséquence d'une structure secondaire particulière de l'ARNm permettant une meilleure fixation des complexes de traduction.
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