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| - The conception of pH-sensitive chameleon glycorotaxanes molecular machines has been envisaged in this work to specifically target cancer cells, in combining on one hand a statistic effect of overexpression of some receptors and on the other hand an extracellular environment effect. The extracellular pH of cancer cells being more acidic than one of normal cells, our compounds should be able to modulate the affinity of their glucidic moiety for their specific receptors, depending on their environment. In a first instance, two synthetic pathways to glycorotaxanes have been developed using O-glycosylation and “click” reaction. In a second time, the 1,2,3-triazole moiety obtained from the “click” reaction, has been transformed to a 3-N-alkyl-1,2,3-triazolium moiety, which proved to be an efficient molecular station for the crown ether used (DB24C8) and allowed us to obtain functional molecular switches. In another part, a new mono- or disubstituted pyridinium amide station for DB24C8, has been used for the design and the synthesis of large-amplitude molecular switches. During their study, a difference of macrocycle's localization has been noted depending on the amide substitution. In the case of disubstituted amide, a domino effect appeared and led to an impressive conformational change of the mannopyranose chair. Finally, a methodological study has been performed, on one hand, to sort all the stations used in this work by affinity for the DB24C8 and on the other hand to envisage the triazolium moiety as a barrier and a station at the same time. When localized at the center of rotaxane, it prevents the macrocycle from translating from one extremity to the other
- Cette thèse est dédiée à la conception de machines moléculaires de type glycorotaxane caméléon pH-sensible capables de cibler spécifiquement les cellules cancéreuses en combinant, d'une part, un effet statistique de surexpression de certains récepteurs membranaires et, d'autre part, un effet d'environnement extracellulaire. Le pH extracellulaire des cellules cancéreuses étant légèrement plus acide que celui des cellules saines, les composés pH-sensibles envisagés devraient être capable de modifier l'affinité de leur unité glucidique pour leur récepteur spécifique, en fonction de leur environnement. Dans un premier temps, deux voies de synthèse des glycorotaxanes (par O-glycosylation et par «click chemistry») ont été mises au point. Dans un deuxième temps, le motif 1,2,3-triazole obtenu lors de la deuxième voie de synthèse a été alkylé en N-alkyl-1,2,3-triazolium, qui s'est révélé être une station inédite pour le macrocycle utilisé, ce qui a permis l'obtention d'interrupteurs moléculaires fonctionnels. Par la suite, une station pyridinium amide mono ou disubstitué inédite a été utilisée pour la synthèse d'interrupteurs moléculaires de large amplitude. Lors de leur étude, une différence de localisation du macrocycle sur la station pyridinium amide est apparue en fonction de la substitution de l'amide. Pour l'amide disubstitué, il a été constaté un effet domino qui aboutit à un changement conformationnel impressionnant de la chaise du mannopyranose. Enfin, une étude méthodologique a été menée afin d'une part, de classer les stations moléculaires rencontrées dans ce manuscrit, par affinité pour la DB24C8, et d'autre part d'envisager le motif triazolium comme une barrière.
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