| Attributes | Values |
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| type
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| Thesis advisor
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| Author
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| alternative label
| - The Syk tyrosine kinase negatively affects cell cycle progression through phosphorylation of the Cdk1 kinase
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| dc:subject
| - Cancer du sein
- Phosphorylation
- Stress génotoxique
- Thèses et écrits académiques
- Cycle cellulaire
- Altération de l'ADN -- Dissertation universitaire
- Tyrosine kinase
- Src kinase
- Cdk1 kinase
- Syk kinase
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| preferred label
| - La tyrosine kinase Syk influence négativement la progression du cycle cellulaire à travers la phosphorylation de la kinase Cdk1
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| Language
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| Subject
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| dc:title
| - La tyrosine kinase Syk influence négativement la progression du cycle cellulaire à travers la phosphorylation de la kinase Cdk1
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| Degree granting institution
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| note
| - The non-receptor Syk tyrosine kinase has mainly been studied in haematopoietic cells in which it plays a key role in the immune-response signalling. Our laboratory demonstrated for the first time that Syk is expressed also in normal human breast cells and tissue and low-tumorigenic breast cancer cell lines, whereas its expression is low or undetectable in invasive breast carcinoma tissue and cell lines. Transfection of Syk in a highly tumorigenic breast cancer cell line suppressed its tumorigenic and metastatic capacity in athymic mice, suggesting that Syk acts as a tumour suppressor. Surprisingly, overexpression of transfected Syk provokes abnormal cell division and a non-apoptotic cell death, reminiscent of mitotic catastrophe. Furthermore, our laboratory demonstrated that Syk is localized and catalytically active at the centrosomes, in which Syk expression is controlled in a spatio-temporal manner. Nevertheless, the molecular mechanisms and the Syk effectors responsible for its anti-oncogenic activity remain unknown. In this PhD thesis, we demonstrate that Syk could negatively affect cell division through the phosphorylation of a key protein involved in the control of mitosis: the Cdk1 kinase. We observed that Syk interacts with the Cdk1/cyclin B1 complex and that it phosphorylates Cdk1 on different tyrosine residues, amongst which we identified the tyrosine 15 residue, known to negatively affect the progression of mitosis. Surprisingly, transient Syk overexpression induced an accumulation of cells in the G1 cell cycle phase. Finally, we demonstrate that anti-cancer drugs that provoke genotoxic stress and a cell cycle block induce phosphorylation of Cdk1 on tyrosine and this in a Syk activation-dependent manner. These novel aspects of Syk function will undeniably contribute to a better understanding of its onco-suppressive activity in breast cancer cells
- La tyrosine kinase cytoplasmique Syk a longtemps été étudiée dans les cellules hématopoïétiques en tant qu'acteur de la réponse immunitaire. Notre laboratoire a montré, pour la première fois, une expression de Syk dans les cellules et tissus mammaires humains sains et faiblement tumorigéniques, alors qu'elle est absente ou peu exprimée dans les cellules et carcinomes mammaires invasifs. La transfection de Syk dans une lignée de cancer du sein fortement tumorigénique, abolit sa capacité tumorale et métastastique chez la souris athymique, conférant à Syk un rôle de suppresseur de tumeurs. Curieusement, la surexpression de Syk par transfection provoque des défauts de division cellulaire, et induit une mort cellulaire, évoquant la catastrophe mitotique. De plus notre laboratoire a montré que Syk est localisée et catalytiquement active au niveau des centrosomes, et que son expression y est régulée de façon spatio-temporelle au cours du cycle cellulaire. Néanmoins, les mécanismes moléculaires ainsi que les effecteurs de Syk responsables de son activité anti-oncogénique demeurent inconnus. Dans cette thèse nous montrons que Syk pourrait agir de façon négative sur le déroulement de la division cellulaire à travers la phosphorylation d'une protéine clef de la mitose: la kinase Cdk1. Nous avons observé que Syk interagit avec le complexe Cdk1/cycline B1 et phosphoryle Cdk1 sur différents résidus tyrosine aux centrosomes dont la tyrosine 15, connue pour influencer négativement le déroulement de la mitose. Etonnamment, la surexpression transitoire de Syk provoque une accumulation des cellules en phase G1 du cycle cellulaire. Enfin, nous démontrons que des agents anticancéreux provoquant du stress génotoxique et bloquant le cycle cellulaire, induisent la phosphorylation de Cdk1 sur tyrosine dépendant de l'activation de Syk. Ces fonctions nouvelles de Syk contribueront à une meilleure compréhension de son activité anti-oncogénique dans les cellules de cancer du sein
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| http://iflastandar...bd/elements/P1001
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