| Attributes | Values |
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| type
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| Thesis advisor
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| Author
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| alternative label
| - Molecular characterization of mycobacterium granulomas
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| dc:subject
| - Mycobacterium tuberculosis
- Thèses et écrits académiques
- Granulome
- Tuberculose -- Complications (médecine)
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| preferred label
| - Caractérisation moléculaire du granulome mycobactérien
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| Language
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| Subject
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| dc:title
| - Caractérisation moléculaire du granulome mycobactérien
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| Degree granting institution
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| note
| - In the majority of individuals infected with Mycobacterium tuberculosis, the bacilli cause a long-term asymptomic infection called latent tuberculosis, a state during wich the bacilli reside within granulomas. We have developed anin vitro model of human mycobacterial granulomas, enabling the cellular and molecular analysis of the very first steps in the host granulomatous response to either mycobacterial compounds or live mycobacterial species. The predominant role of mycobacterial cell-walll lipids in granuloma formation, and especially of particular glycolipids in granuloma cell aggregation and maturation has been poorly described. Using this model, we have shown that Lipomannan is a potent inducer of Multinucleated Giant Cells (MGCs) formation within granulomatous structure. We have also demonstrated that this induction was mediated via the TLR2 receptor, and a MyD88-dependent cell signaling pathway activating the regular b1 Integrin/ADAM9 –dependent cell fusion machinery.
- Une des caractéristiques principales de l'infection par Mycobacterium tuberculosis, agent étiologique de la tuberculose est la formation de structures multicellulaires ou granulomes. La mise en place de ces structures aide au confinement des bacilles et permet de concentrer la réponse immunitaire au site de l'infection. Ainsi pour 90% des individus, l'infection est contenue grâce à la formation de granulomes. Cependant, si la charge bactérienne est contrôlée au sein de ces structures, l'éradication des bacilles n'est pas totale. 10% des individus infectés vont subir une réactivation des bacilles et développer une tuberculose active. Il est donc tentant de penser que le granulome joue un rôle crucial dans le devenir de l'infection et que tout inducteur de granulomes représente un bon candidat vaccin contre la tuberculose. Mes travaux ont porté dans un premier temps sur la mise au point d'un double modèle humain de formation de granulomes mycobactériens in vitro. Basé sur l'utilisation de billes recouvertes d'antigènes ou de bacilles vivants, il permet à la fois de caractériser les pouvoirs granulomatogènes de composés mycobactériens et d'étudier la réponse granulomateuse à différentes espèces mycobactériennes (pathogènes, opportunistes et non pathogènes). De plus, l'analyse fonctionnelle des cellules épithélioïdes et des cellules géantes multinuclées (MGCs) caractéristiques des lésions granulomateuses est également rendu possible. Nous nous sommes intéressés par la suite aux effets de lipoglycanes associés à l'enveloppe de M.tuberculosis sur la réponse granulomateuse. Nous avons pu montrer que les Phosphatidylinositols Mannosisdes (PIMs) et le LipoMannane (LM) induisent la formation de structures granulomateuses et que le degré de mannosylation de ces molécules influence le processus de fusion des macrophages en MGCs au sein du granulome. Par la suite, j'ai pu mettre en évidence le rôle du PhosphatIdyldiMannoside et du LipoMannane de M.tuberculosis sur la maturation des macrophages en cellules géantes multinuclées au sein du granulome et démontré que ce processus dépend d'une signalisation TLR2 activant une machinerie de fusion intégrine b1/ ADAM9 dépendante.
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