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| - The finding that 30 % of human cancers, with 90 % pancreas cancers and 50 % colon cancers, are concerned by the presence of mutant ras genes has led to the targetting Ras protein for the development of new anticancer agents. Ras proteins are small G proteins which have the crucial function of transducing intracellular signals from growth factor receptor to several signal transduction pathways, such as the PI3K/Akt and the MAP-Kinases cascades. Ras requires localization at the plasma membrane to exert its oncogenic effects, which is mainly dependent on the prenylation of protein by Zn-metalloenzyme farnesyltransferase (FTase). Thus, farnesyltransferase inhibitors (FTIs), mimetics of the CA1A2X sequence of the Ras protein (C : Cys, A1 and A2 : 2 amino acids, X : Met, Ser), have been designed to inhibit Ras processing. Three FTIs are currently in clinical trials. However, it seems that the antitumor activity of FTIs is not due exclusively to Ras inhibition, but may also involve inhibition of other farnesylated proteins, like RhoB or Rheb. In our search for new FTIs, we have designed a focused library of 64 compounds, mimetics of the CA1A2X motif, by a parallel synthesis method on solid support. Two hits selected after screening this library and molecular modelling studies have enabled us to consider the design of three series of original compounds, in which the 1-(4-cyanobenzyl)-5-methylimidazole zinc chelator (C) is constant : - two series where the spacer is a diazepane substituted or not by a phenyl and in which hydrophobic moiety (X) is the variation component, - a series in which the spacer is a piperazine or a diazepane and hydrophobic moieties are restricted in tricycle. Pharmacological evaluation of the synthetized compounds (in vitro and in vivo for 2 compounds) has enabled us to establish structure-activity relationships and thus to propose new appropriate structures.
- L'observation selon laquelle 30 % des cancers humains, dont 90 % des cancers du pancréas et 50 % du côlon, sont concernés par la présence de gènes ras mutés a conduit de nombreuses équipes à cibler la protéine Ras pour développer de nouveaux agents anticancéreux. Les protéines Ras sont de petites protéines G qui jouent le rôle de relais entre les récepteurs de facteurs de croissance et des voies de transduction, telles que la voie PI3K /Akt ou la cascade des MAP-Kinases. Elles ne peuvent exercer leurs fonctions transformantes que lorsqu'elles sont ancrées dans la membrane plasmique, ancrage en grande partie dû à la chaîne farnésyle, amenée sur la protéine par la farnésyltransférase (FTase), une métalloenzyme à zinc. Ainsi, des inhibiteurs de farnésyltransférase (FTIs), mimant la séquence CA1A2X C-terminale de la protéine Ras (C : Cys, A1 et A2 : 2 acides aminés, X : Met, Ser), ont été développés afin de bloquer l'activité de Ras. Trois FTIs sont actuellement en développement clinique. Cependant, il semble que l'activité antitumorale des FTIs n'est pas simplement due à l'inhibition de la fonction de Ras et que d'autres protéines farnésylées, telles que RhoB ou Rheb, pourraient intervenir. Dans le cadre de nos recherches visant à élaborer de nouveaux inhibiteurs de farnésyltransférase, nous avons préparé une chimiothèque focalisée de 64 composés mimétiques de la boîte CA1A2X par une méthode de synthèse parallèle sur support solide. Les deux hits sélectionnés à l'issue du criblage de cette librairie, ainsi que des études de modélisation moléculaire, nous ont permis de concevoir trois séries d'inhibiteurs originaux, dans la structure desquels le groupement chélateur de zinc (C), à savoir le motif 1-(4-cyanobenzyl)-5-méthylimidazole, est laissé constant : - deux séries où l'espaceur est un cycle diazépane substitué ou non par un phényle, et dans lesquelles nous avons fait varier le résidu hydrophobe (X), - une série dans laquelle l'espaceur est un cycle pipérazine ou diazépane non substitué et les groupements hydrophobes sont rigidifiés en tricycle. L'évaluation pharmacologique des composés synthétisés (in vitro et in vivo pour 2 composés) nous a permis d'établir des relations structure-activité et ainsi de proposer de nouvelles structures.
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