| Attributes | Values |
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| type
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| Thesis advisor
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| Author
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| alternative label
| - Development and applications of cellular models for Friedreich ataxia
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| dc:subject
| - Thèses et écrits académiques
- Modèles animaux
- Friedreich, Maladie de -- Cytologie
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| preferred label
| - Développement et applications de modèles cellulaires pour l'ataxie de Friedreich
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| Language
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| Subject
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| dc:title
| - Développement et applications de modèles cellulaires pour l'ataxie de Friedreich
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| Degree granting institution
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| note
| - Friedreich ataxia (FRDA) is an autosomic recessive neurodegenerative disease due to a loss of function of frataxin. My thesis project was to develop cellular models to unravel frataxin function and FRDA physiopathology and to identify new therapeutic molecules.The first model reproduced frataxin partial deficiency, as observed in a vast majority of patients, by using a ribozyme strategy targeted against murine frataxin. This cellular model has been used to screen a one-thousand compounds library for therapeutic molecules.Moreover I have set up a strategy based on complete inactivation of the murine frataxin gene by using a fluorescent recombinase associated with frataxin conditional allele. Complete frataxin deficiency in murine immortalized fibroblasts led to cell death. However this lethal phenotype could be rescued by transgenic expression of some human frataxin missense mutants (G130V and I154F). These first missense mutants cellular models displayed a spontaneous phenotype specific for Friedreich ataxia and the severity of the model was correlated with the clinical consequences of the mutations.
- Ce travail de thèse porte sur le développement de modèles cellulaires murins de l'ataxie de Friedreich, maladie neurodégénérative autosomique récessive due à une perte de fonction de la frataxine.Le premier modèle reproduit le déficit partiel en frataxine observé chez la grande majorité des patients, grâce à l'utilisation d'un ribozyme. Ce modèle cellulaire a été utilisé pour cribler une chimiothèque d'un millier de composés à la recherche de molécules thérapeutiques.J'ai par la suite mis en place une stratégie d'invalidation complète du gène murin de la frataxine par utilisation d’une recombinase fluorescente et d’un allèle conditionnel. Alors que l'invalidation complète de la frataxine dans des fibroblastes immortalisés entraîne un phénotype létal, l'expression transgénique de différents variants de frataxine humaine porteurs de mutations faux-sens (G130V et I154F) permet de restaurer la viabilité des cellules totalement déficientes en frataxine murine endogène. Ces premiers modèles cellulaires porteurs de mutations faux-sens présentent un phénotype spécifique de la pathologie , corrélé à la sévérité clinique des mutations.
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| dc:type
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| http://iflastandar...bd/elements/P1001
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| rdaw:P10219
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