| Attributes | Values |
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| type
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| Thesis advisor
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| Author
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| alternative label
| - ABC transporters of toxoplasma gondii and resistance
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| dc:subject
| - Thèses et écrits académiques
- Transporteurs ABC
- Glycoprotéine P
- Transporteurs ABC -- Dissertation universitaire
- Résistance aux substances -- Dissertation universitaire
- Toxoplasmose -- Dissertation universitaire
- Eucaryotes -- Dissertation universitaire
- Sulfadiazine -- Dissertation universitaire
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| preferred label
| - ABC transporteurs de Toxoplasma gondii et résistance médicamenteuse.Caractérisation et approche de la fonctionnalité dans les souches de référence, cliniques et traitées expérimentalement par la sulfadiazine
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| Language
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| Subject
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| dc:title
| - ABC transporteurs de Toxoplasma gondii et résistance médicamenteuse.Caractérisation et approche de la fonctionnalité dans les souches de référence, cliniques et traitées expérimentalement par la sulfadiazine
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| Degree granting institution
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| note
| - The @apicomplexan Toxoplasma gondii, an obligate intracellular parasite, can infect humans and a wide range of vertebrates leading to toxoplasmosis. Treatment of toxoplasmosis usually uses a combination of a sulfamide with pyrimethamine; however, several failures have been reported in spite of a good observance of treatments. Common mechanisms of resistance are variations on the genes sequence encoding to the drug target (DHFR, DHPS) and/or on ABC (ATP Binding Cassette) with Pgp and MRP genes. In order to understand the failure mechanisms in T. gondii, the objective of this study is to analyse full membrane ABC transporters TgABC.B1 and TgABC.B2: Pgp, TgABC.C1: MRP.The population structure of T. gondii consists of three principal clonal lineages (types I,II and III) correlated with virulence expression. The three ABC genes are constitutively expressed in the three major T. gondii genotypes but TgABC.B1 demonstrated a higher expression in virulent type I, at both transcriptional and translational levels. The existence of functional Pgp at T.gondii is shown with an activity of efflux identical for three genotypes.A recent study on the strain’s sensitivity to treatment identify three strains with a weak sensitivity to sulfadiazine. The study of expression levels of three ABC genes didn’t show significant variation between resistant and sensitive strains. We showed an increase of the efflux activity to Pgp for the resistant strains.We were also interested in the influence of a treatment in utero by pyriméthamine/sulfadoxine on a congenital toxoplasmosis strain. We observed an increase of expression levels of TgABC.B1 and TgABC.C1 after treatment associated with an increase of the efflux activity of the Pgp, implying a modification phénotypic of the strain after toxoplasmosis treatment.We obtained by pressure in increasing doses a resistant RH strain for the sulfadiazine. This result doesn’t come along with a modulation of expression levels on the analysis genes, but with the population individualization which increase of the Pgp efflux activity.
- La @toxoplasmose est une zoonose due à un parasite intracellulaire obligatoire, Toxoplasma gondii. Les traitements de la toxoplasmose reposent sur un nombre limité de molécules. Outre la présence de mutations et/ou la surexpression sur les gènes DHFR et DHPS, l’implication de protéines de transport, telles que les Pgp et/ou les MRP pourrait intervenir dans les échecs. Notre étude a porté sur les ABC transporteurs membranaires entiers, appartenant aux familles ABC. B (TgABC. B1 et TgABC. B2) et ABC. C (TgABC. C1). Sur les souches de référence représentatives des types I, II et III, nous avons montré que les gènes codant pour les ABC transporteurs sont plus exprimés sur la souche RH. De plus, nous avons mis en évidence une expression plus importante pour TgABC. B1 (au niveau transcriptionnel et traductionnel) que pour les deux autres ABC transporteurs sur les souches représentatives des trois génotypes. L’existence de Pgp fonctionnelles chez T. Gondii est montrée avec une activité d’efflux identique pour les trois génotypes. Nous nous sommes ensuite attachés à rechercher les mécanismes de résistance sur trois souches résistantes à la sulfadiazine. Nous avons montré des variations des niveaux d’expression des ABC transporteurs qui paraissent liées au génotype de la souche plutôt qu’à son niveau de sensibilité à la sulfadiazine. Nous avons surtout montré une augmentation de l’activité d’efflux due aux Pgp, dans les souches résistantes. Nous nous sommes également intéressés à l’influence d’un traitement prolongé in utero par pyriméthamine/sulfadoxine sur une souche responsable de toxoplasmose congénitale. Nous avons observé une augmentation des transcrits de TgABC. B1 et TgABC. C1 après traitement médicamenteux associée à une augmentation de l’activité d’efflux des Pgp, indiquant une modification phénotypique de la souche sous l’influence d’un traitement antitoxoplasmique. Nous avons obtenu par pression médicamenteuse à des doses croissantes une souche RH résistante à la sulfadiazine. Cette évolution ne s’accompagne pas d’une modulation des transcrits des gènes analysés, mais de l’individualisation d’une population présentant une augmentation de la vitesse d’efflux des Pgp.
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