| Attributes | Values |
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| Thesis advisor
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| Author
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| alternative label
| - Déficiences associées au gène STAT 1 chez l'homme
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| dc:subject
| - Thèses et écrits académiques
- Antiviraux
- Interférons
- Déficits immunitaires
- Infections à Mycobacterium
- Analyse de mutations d'ADN
- Herpèsvirus humain de type 1
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| note
| - L'activateur de transcription « Signal Transducer and Activator of Transcription 1 » (STAT1) est activé en réponse aux Interférons (IFNs). En réponse à l'IFN-γ, STAT1 forme l'activateur de transcription « Gamma Activating Factor » (GAF). En réponse à l'IFN-α, STAT1 forme avec STAT2 et ISGF3γ l'activateur de transcription: « Interferon Séquence Gène Factor 3 » (ISGF3). Premièrement ce travail de thèse démontre clairement le rôle de GAF activé par l'IFN-γ dans l'immunité anti-mycobactérienne et le rôle d'ISGF3 activé par ITFN-ot dans l'immunité anti-virale. Deuxièmement, ce travail caractérise toutes les mutations humaines de STAT1. Il démontre qu'il n'y a pas d'haploinsuffisance de STAT1 pour l'activation de GAF et ISGF3. Les patients homozygotes pour des mutations de STAT1 présentent des infections mycobactériennes et virales. Ces mutations sont toutes associées à un défaut d'expression de STAT1 entraînant un défaut d'activation de GAF et ISGF3. Les patients hétérozygotes pour des mutations de STAT1 présentent seulement des infections mycobactériennes. Leurs mutations respectives ne sont pas associées à un défaut d'expression de STAT1, mais à des défauts de phosphorylation ou de liaison à l'ADN en réponse aux IFNs. Ces allèles mutés sont associés à un défaut d'activation uniquement de GAF dans les cellules hétérozygotes des patients. Ces allèles mutés sont donc dominants pour l'activation de GAF induit par l'IFN-y et pour l'immunité anti-mycobactérienne d'une part ; et récessifs pour l'activation d'ISGF3 induit par ITFN-a et pour l'immunité antivirale d'autre part au niveau cellulaire et clinique par différents mécanismes. Troisièmement ce travail insiste ainsi sur l'importance dans l'approche gène candidat que l'organisme étudié soit hétérozygote ou homozygote pour la mutation. Il insiste également sur le fait que le phénotype ne dépend pas seulement du gène affecté mais surtout de la mutation dans ce gène.
- The Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) is activated in response to Interferons (IFNs) stimulations. In response to IFN-y, STAT1 homodimerizes to form an activator of transcription: theche gamma activating factor (GAF). In response to IFN-α, STAT1 heterotrimerizes with STAT2 and ISGF3γ to form an activator of transcription: the interferon sequence gene factor 3 (ISGF3). This thesis work first clearly demonstrates the role of the IFN-γ-induced-GAF complexes in anti-mycobacterial immunity and the role of IFN-α-induced-ISGF3 complexes in the anti-viral immunity. Second, this work characterizes all STAT1 human mutations and demonstrates there was no haploinsufficiency of STAT1 for GAF and ISGF3 activations. Patients homozygous for STAT1 mutations present mycobacterial and viral diseases. These mutations are ail associated with defect of STAT1 expression leading to defects in both GAF and ISGF3 activations. Patients heterozygous for STAT1 mutations present only mycobacterial diseases. Their respective mutations are not associated with defects of STAT1 expression, but of its inducible phosphorylation or DNA binding activity upon IFNs stimulations. These mutated alleles are associated with defects in only GAF activation in patient's heterozygous cells. They are dominant for the IFN-y-induced-GAF mediated anti-mycobacterial immunity and recessive for the IFN-α-induced-ISGF3 mediated anti-viral immunity at the cellular and clinical level by different mechanisms. Therefore, this work thirdly highlights the importance in the candidate gene approach of whether the organism studied is heterozygous or homozygous for the mutation. It also highlights the fact that a phenotype depends not only of the affected gene but mainly of the mutation in this gene.
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| http://iflastandar...bd/elements/P1001
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