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| - Les gliomes malins sont les tumeurs primitives infiltrantes du système nerveux central les plus fréquentes chez l’adulte. Les options thérapeutiques sont restreintes et ces tumeurs demeurent de mauvais pronostic avec une médiane de survie inférieure à 15 mois. L’hétérogénéité tumorale et la régénération des tumeurs à l’arrêt du traitement, a conduit à faire l’hypothèse de cellules souches cancéreuses (CSC), minoritaires dans la masse tumorale. Les échecs des thérapies anticancéreuses proviennent de la capacité de ces cellules à réduire les dommages cellulaires en amplifiant les mécanismes de réparation de l’DN et les mécanismes d’efflux des drogues. Les cellules tumorales différenciées sensibles au traitement meurent, mais la tumeur se régénère en raison des propriétés d’auto-renouvellement des CSC. Dans ce contexte particulier, de récentes publications démontent que l’engagement des CSC en cellules tumorales différenciées diminue de manière drastique leur potentiel tumorigénique, ainsi que leur résistance aux traitements génotoxiques. Induire la sortie de l’état souche de ces cellules et inhiber leur potentiel d’auto-renouvellement est par conséquent un axe majeur de recherche pour contribuer à leur éradication. Ce projet de thèse a été réalisé sur plusieurs lignées primaires de CSC, issues de glioblastome humain, et a permis d’identifier un cluster de microARNs, le miR 302-367 : son expression n’est détectée qu’au cours de la différenciation des CSC, suggérant ainsi un rôle régulateur important. Nous avons pu montrer que la surexpression stable du miR-302-367 dans les CSCs est suffisante pour inhiber leur « signature souche », leur potentiel d’auto-renouvellement ainsi que leur capacité à infiltrer un tissu cérébral hôte. Cette inhibition se fait majoritairement par la répression directe de la voie de signalisation du CXCR4. En effet, nous avons montré que le cluster miR-302-367 cible directement l’extrémité 3’UTR de l’ARNm du récepteur CXCR4 et de son ligand SDF1, inhibant ainsi leur expression. Cela conduit à une rupture du réseau Shh-Gli-Nanog, indispensable à l’auto-renouvellement des CSCs des gliomes, ainsi qu’à l’expression d’une signature proche de celle des cellules souches embryonnaires. Nous avons donc montré pour la première fois que miR-302-367 est capable d’induire une cascade d’événements inhibiteurs des propriétés « souches et tumorigéniques » des CSCs. La co-culture de CSCs exprimant de manière stable le cluster miR-302-367 (CSC-miR) avec des CSCs contrôles permet d’induire, dans ces dernières, tous les effets de l’expression du cluster miR 302-367, à savoir la répression des marqueurs souches et de l’auto-renouvellement, ainsi que l’inhibition des propriétés clonales et d’infiltration dans un tissu neural hôte. Les mêmes résultats sont obtenus en cultivant les CSCs contrôles dans le milieu conditionné des CSC-miR. D’une manière remarquable, nous avons démontré l’efficacité de cet effet suppresseur de tumeur paracrine in vivo, puisque la greffe de différents ratios de mélanges de CSCs contrôles et CSC-miR dans le striatum de souris immunodéficientes compromet l’initiation et le développement tumoral. Le criblage de chimiokines, associé à une invalidation fonctionnelle par interférence ARN, nous a permis d’identifier l’interleukin-8 (IL8) comme facteur indispensable pour méditer l’effet paracrine du cluster miR-302-367. D’une manière intéressante, nos résultats montrent que l’IL8, ainsi que chaque membre du cluster miR-302-367, sont contenus dans des vésicules sécrétées par les cellules CSC-miR. Ces vésicules sont capables de fusionner avec des cellules-hôtes, permettant ainsi le transfert à distance de l’IL8 et du cluster miR-302-367. Nos résultats décrivent les propriétés paracrines anti-tumorales du cluster miR-302-367 et suggèrent son utilisation dans de nouvelles thérapies pour le traitement des glioblastomes.
- Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common form of primary brain tumor in adults, often characterized by poor survival. Glioma-initiating cells (GICs) are defined by their extensive self-renewal, differentiation, and tumor initiation properties. GICs are known to be involved in tumor growth and recurrence, and in resistance to conventional treatments. One strategy to efficiently target GICs in GBM consists in suppressing their stemness and consequently their tumorigenic properties. In this study, we show that the miR-302-367 cluster is strongly induced during serum-mediated stemness suppression. Stable MiR-302-367 cluster expression is sufficient to suppress the stemness signature, self-renewal, and cell infiltration within a host brain tissue, through inhibition of the CXCR4 pathway. Furthermore, inhibition of CXCR4 leads to the disruption of the sonic hedgehog (SHH)-GLI-NANOG network, which is involved in self-renewal and expression iof the embryonic stem cell-like signature. In conclusion, we demonstrated that the miR-302-367 cluster is able to efficiently trigger a cascade of inhibitory events leading to the disruption of GICs stem-like and tumorigenic properties. Our studies have shown a paracrine effect tumor suppressor related to the overexpression of miR-cluster 302-367 in the GICs. This paracrine effect of GICs-miR is mediated by the secretion of exosomes containing IL-8 and miR-302-367. This paracrine effect can alter the expression of stemness markers, clonogenicity and proliferation of GICs-Ctrl and consequently compromise their tumorigenic properties in vivo.
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