| Attributes | Values |
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| type
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| Thesis advisor
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| Author
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| alternative label
| - Analysis of the inhibition mechanisms of human immunodeficiency virus type 1 integrase
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| dc:subject
| - Peptides
- Thèses et écrits académiques
- VIH (virus)
- Inhibiteurs de l'intégrase du VIH
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| preferred label
| - Analyse des mécanismes d'inhibition de l'intégrase du virus de l'immunodéficience humaine de type 1
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| Language
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| Subject
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| dc:title
| - Analyse des mécanismes d'inhibition de l'intégrase du virus de l'immunodéficience humaine de type 1
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| Degree granting institution
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| note
| - Retroviral Integrase (IN) catalyzes integration of viral cDNA into the infected cell chromosome in a two-step reaction: the 3’processing (3’P) and the strand transfer (ST). The ST reaction is inhibited by diketoacids or isosteres as raltegravir (RAL) approved by FDA for use in anti-AIDS therapy or TB11 that acts also on the 3’P reaction. The comparative study of the two compoundsdemonstrate that TB11 similarly to RAL interacts with the free LTR ends, either processed or unprocessed, although with a much lower affinity compared with RAL. For each compound, we found a good agreement between the affinity values for processed LTR and the in vitro IC50 values reported for ST inhibition, suggesting a functional relationship between drug binding to DNA and ST inhibition.TB11, unlike RAL, binds to free IN and intercalates into DNA base pairs upon increase of drug concentration which could be at the basis of its high toxicity.The understanding of the inhibition mechanism of INwas pursued by the study of two monoclonal antibodies anti-K159 (147-175 peptide of HIV-1 IN), 4C6 and 4F4. The antibodies recognize epitopes lying in the N-terminal portion and in the C-terminal portion of K159. Results show that 1) both antibodies are able to recognize their epitopes in the entire IN; 2) IN uses common residues to interact with the viral DNA and the antibody and 3) antibodies recognize epitopes with very high affinity. Our results on ST inhibitors can be used for developmentof a new family of inhibitors interacting preferentially with viral DNA, thereby inducing less resistance mutations in IN, those on antibodies should help us in the search of inhibitors acting preferentially on 3’P.
- L'intégrase (IN) rétrovirale catalyse l'intégration de l'ADN du VIH-1 dans l'ADN des cellules infectées en deux étapes: la maturation en 3’ (3’P) et le transfert de brin (ST). Le ST est inhibé par les dicétoacidesou leurs isostèrestels que le raltégravir (RAL)approuvé par la FDA en tant que médicament anti-SIDA et le TB11 qui agit aussi sur 3’P. L’étude comparative de ces deux composés montre que TB11 et RAL interagissent avec les extrémités LTR processée et non-processée, bien que l’affinité de TB11 soit beaucoup plus faible. Les Kd de liaison à l'ADN processésont proches des IC50 rapportés pour le ST suggérant l’existence d’une corrélation fonctionnelle entre l'affinité pour l’ADN processé et l'inhibition de ST. TB11 contrairement à RAL interagit avec IN prise isolément et s'intercale à forte concentration dans les paires de bases de l'ADN ce qui expliqueraitsa forte toxicité. La compréhension du mécanisme d’inhibition de INs’est poursuivi par l’étude de deux anticorps monoclonaux anti-K159 (peptide 147-175 de IN), 4C6 et 4F4 dont les épitopes se situent respectivement dans les portions N- et C-terminalesde K159. Les résultats montrent que 1) les anticorps sont capables de reconnaître leurs épitopes dans IN; 2) IN se sert des mêmes résidus pour interagir avec les anticorps et l’ADN viral ; 3) les anticorps reconnaissent leurs épitopes avec une forte affinité. Nos résultats sur les inhibiteurs de ST serviront au développementd’une nouvelle génération d'inhibiteurs interagissant préférentiellement avec l’ADN viral et induisant moins de mutations de résistance dans IN; ceux sur les anticorps aideront à progresser dans la recherche d'inhibiteurs actifs sur le 3’P.
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