| Attributes | Values |
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| type
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| Thesis advisor
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| Author
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| alternative label
| - FPD/AML, Diagnosis and modeling of RUNX1 anomalies
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| dc:subject
| - Thèses et écrits académiques
- Leucémie aigüe myéloïde -- Dissertation universitaire
- Thrombopénie -- Dissertation universitaire
- Mégacaryocytes -- Dissertation universitaire
- Marqueurs biologiques -- métabolisme -- Dissertation universitaire
- Anomalies des plaquettes -- diagnostic -- Dissertation universitaire
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| preferred label
| - FPD/AML, diagnostic et modélisation d'anomalies de Runx 1
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| Language
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| Subject
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| dc:title
| - FPD/AML, diagnostic et modélisation d'anomalies de Runx 1
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| Degree granting institution
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| note
| - FPD/AML (familial platelet disorder with predisposition to acute myeloid leukemia) results from constitutive alterations of RUNX1, a hematopoietic transcription factor essential to definitive hematopoiesis. In the first part of our work, we proposed a new diagnostic test to detect RUNX1 alterations. We showed that MYH10, which is regulated negatively by RUNX1 during megakaryopoiesis, persisted in platelets from FPD/AML patients. MYHIO persistence was not detected in platelets from patients with other constitutional thrombocytopenia, except from patients with Paris-Trousseau syndrome. This new test could be used also to detect RUNX1 alterations in acquired haematological disorders like chronic myelomonocytic leukemia. In a second work, we generated induced pluripotent stem cells (iPSC) from fibroblasts of FPD/AML patients with different RUNX1 alterations, in order to model the pathology. We reproduced the phenotype already described in patients with defect in megakaryocytic lineage whatever RUNX1 alterations and increase in granulo-monocytic compartment only with the mutation which predisposes to leukemia. We highlighted for the first time that RUNX1 is necessary also for erythroid lineage. We confirmed these results after RUNX1 knock down in an embryonic stem cell line. In conclusion we validated our model and now we can use it to study the mechanisms leading to dysmegakaryopoiesis and predisposition to leukemia in FPD/AML patients.
- La maladie FPD/AML (thrombopénie familiale avec prédisposition aux leucémies aiguës myéloïdes) est due à des anomalies constitutives de RUNX1, facteur de transcription indispensable à l'hématopoïèse définitive. Dans un premier travail, nous avons proposé un nouveau moyen diagnostique des altérations de RUNX1. La myosine MYH10, normalement réprimée par RUNX1 au cours de la mégacaryopoïèse, persiste dans les plaquettes de patients FPD/AML contrairement aux patients atteints d'autres thrombopénies constitutionnelles, à l'exception des patients Paris-Trousseau. Ce nouvel outil diagnostique peut permettre également d'identifier des mutations acquises de RUNX1 dans la leucémie myélomonocytaire chronique. Nous avons ensuite modélisé la maladie FPD/AML en dérivant des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) à partir de fibroblastes de plusieurs patients FPD/AML, porteurs de différentes anomalies de RUNX1. Nous avons reproduit les phénotypes observés chez les patients avec des défauts de génération du compartiment mégacaryocytaire et de plaquettogenèse pour toutes les lignées ; et une amplification du compartiment granulo-monocytaire uniquement avec les lignées porteuses de la mutation prédisposant à la leucémie. Nous avons mis en évidence, pour la première fois, un défaut de génération du compartiment érythrocytaire primitif embryonnaire. Ces résultats ont été confirmés en utilisant une lignée de cellules souches embryonnaires transduite par un shARN dirigé contre RUNX1. Notre modèle est donc validé, et pourra être utilisé dans le futur pour identifier de nouveaux mécanismes impliqués dans la mégacaryopoïèse et dans la leucémogenèse.
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