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| - The transcriptional factor NF-κB is a key element of the anti infectious response. NF-κB active form is made of dimers composed by five distinct subunits. Among those, p65 and p50 subunits are recognized to be essential in immune response. In contrast, the role of cRel subunit in anti-microbial response is still unclear. The aim of this research project was to investigate the place of cRel in immune response to infection and to study consequences of genetic variability affecting NF-κB activity. Ex vivo, consequences of absence of cRel were examined in a microarray study realized on MEFs from rel knock out (rel-/-) mice and stimulated by LPS. Here, we demonstrate that absence of cRel leads to an important defect in immune response affecting mainly inflammatory response and apoptosis, two major features of host response during severe infections. In vivo, in a murin model of peritonitis, we show that, despite a normal bacterial clearance, rel-/- mice have an altered early pro-inflammatory response and a late over mortality as compared to wild type mice. Genome wide analysis was also realized at D1 after CLP and revealed major changes in gene expression profiles between wt and rel-/- mice. Finally, in a translational approach, we show, in patients with septic shock, that a genetic variant leading to an NF-κB over activation is associated with an higher clinical severity, confirming the major importance of a controlled immune response. In conclusion, by a multiple approach, we show for the first time that the cRel subunit is a major element of the NF-κB transcriptional factor during severe infections.
- Le facteur transcriptionnel NF-κB est un élément central dans la mise en place et le développement de la réponse anti-infectieuse. NF-κB est actif sous forme de dimères composés à partir de cinq sous-unités différentes. Parmi celles-ci, les sous-unités p65 et p50 sont reconnues comme essentielles à la réponse antiinfectieuse. A l’inverse, la place de la sous-unité cRel dans la réponse antimicrobienne reste discutée. L’objectif de ce travail de thèse était d’investiguer le rôle de la sous-unité cRel dans la réponse à l’infection bactérienne et d’étudier les conséquences des variabilités génétiques affectant l’activité de NF-κB. Ex vivo, les conséquences de l’absence de cRel ont été étudiées sur le transcriptome de cellules MEFs provenant d’animaux rel knock-out (rel-/-) et stimulées par du LPS. Nous démontrons ainsi que l’absence de cRel conduit à un défaut important de la réponse immunitaire en affectant principalement la réponse inflammatoire et en favorisant l’apoptose, deux mécanismes majeurs de la réponse de l’hôte lors des infections sévères. In vivo, dans un modèle murin de péritonite, nous montrons que, malgré une clairance bactérienne normale, les souris rel-/- ont une réponse pro inflammatoire précoce altérée, une déplétion des cellules dendritiques spléniques et une surmortalité comparativement aux souris « wild type ». Une analyse transcriptomique a également été réalisée pour expliquer cette surmortalité. Enfin dans une approche translationnelle, nous montrons chez des patients en choc septique qu’un variant génétique qui conduit à une suractivation de NF-κB est associée à une plus grande sévérité clinique, et à une surmortalité, confirmant l’importance majeure d’une réponse immune contrôlée. En conclusion, nous confirmons l’importance de NF-κB dans la réponse antiinfectieuse en soulignant le rôle, jusqu’à présent sous-évalué, de la sous-unité cRel.
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