| note
| - Le syndrome de Li-Fraumeni ([MIM] #151623), résultant de variationsconstitutionnelles du gène TP53 (MIM*191170), est un syndrome de prédispositionhéréditaire à certains cancers : sarcomes des tissus mous, ostéosarcomes, tumeurs cérébrales,tumeurs du sein précoces et corticosurrénalomes. Dans le contexte du recrutement national denotre laboratoire réalisant le diagnostic moléculaire du syndrome de Li-Fraumeni, l’objectifde notre projet était de décrire et analyser une série de 202 patients ayant présenté uncorticosurrénalome dans le but de caractériser les bases génétiques de cette tumeur.Parmi les 202 patients (119 enfants, 83 adultes) le séquençage Sanger a permis dedétecter une mutation chez 76 patients, 62 enfants (dont 1 présentait une mutation enmosaïque) et 14 adultes. Une nouvelle analyse par capture ciblée NGS de TP53, à forteprofondeur supérieure à 500X, a été réalisée sur le sang périphérique chez 68 patients degénotype TP53 sauvage, ce qui a permis de détecter 3 cas de mutations en mosaïquesupplémentaires parmi les enfants. Le taux de détection de mutations constitutionnelles deTP53 dans notre cohorte de corticosurrénalome atteint ainsi 55 % chez les enfants et 17 %chez les adultes. Il est plus élevé chez les femmes et augmente avec la précocité de la tumeur,pour atteindre 74 % chez les filles ayant présenté leur tumeur avant 2 ans. Ces observationsplaident pour une recherche systématique de mutation de TP53, en mosaïque, dans les cas decorticosurrénalome développés durant l’enfance. Dans notre série de corticosurrénalomespédiatriques, la plupart des mutations détectées étaient des mutations faux-sens sans effetdominant-négatif, ce qui suggère que la voie de p53 est essentielle au développement de lasurrénale. Les codons les plus fréquemment touchés étaient les codons 158 et 337, suggérantun rôle spécifique de ces codons dans le développement de la glande surrénale. Nous avonsensuite cherché à identifier d’autres bases moléculaires du corticosurrénalome. À cette fin,nous avons d’abord employé une stratégie d’analyse exomique soustractive dans 2 trios enfantmalade / parents sains, pour identifier d’éventuelles mutations de novo potentiellementresponsables de la survenue du corticosurrénalome. Nous avons également utilisé unestratégie d’analyse comparative d’exomes dans une série de 8 patients ayant présenté uncorticosurrénalome avant l’âge d’un an, afin d’identifier d’éventuelles variations récurrenteschez ces patients. Ces analyses n’ont pas permis d’identifier de nouvelles bases moléculairesdu corticosurrénalome, ce qui nous a conduits à choisir une stratégie d’analyse en panel degènes pour la suite du projet. Ainsi, 201 gènes connus pour leur implication dans le cancer ontété sélectionnés et séquencés à forte profondeur chez 19 patients ayant présenté uncorticosurrénalome de survenue précoce. Nous avons identifié un variant de DICER1 chezune patiente ayant présenté des kystes dermoïdes ovariens à 16 ans et un corticosurrénalome à20 ans. Le fait que nous n’ayons pas réusssi à identifier de mutations constitutionnelles dansd’autres gènes que TP53 suggére que la majorité des corticosurrénalomes sans altérationconstitutionnelle de TP53 résultent d’altérations somatiques.En conclusion, ce travail réalisé sur une série importante de corticosurrénalomes arévélé que la principale cause génétique à l’origine de ces tumeurs était l’altérationconstitutionnelle de TP53. Ce résultat, ainsi que la prédominance des variations faux senssans effet dominant négatif, montre que la protéine p53 est essentielle au développement de lacorticosurrénale et justifie de réaliser une analyse extensive de TP53 chez tout enfantprésentant un corticosurrénalome, indépendamment de l’histoire familiale.
- Li-Fraumeni syndrome (Mendelian Inheritance in Man [MIM] #151623) results fromgermline mutations of the TP53 gene (MIM*191170) and represents a drastic inheritedpredisposition to a wide spectrum of tumours: soft tissue sarcoma, osteosarcoma, braintumour, early breast cancer and adrenocortical carcinoma. In the context of the nationalrecruitment of our laboratory, the aim of this work was to describe and analyse a series of 202French patients presenting with adrenocortical carcinoma, in order to characterize themolecular basis of this tumour.Among the 202 patients with adrenocortical carcinoma (119 children, 83 adults),Sanger sequencing allowed the identification of a germline TP53 mutation in 76 patients, 62children (including one with a mosaic alteration) and 14 adults. Re-analysis of blood DNAfrom 68 patients without detectable TP53 mutation, using new generation sequencingperformed at a depth above 500X, allowed the detection of 3 additional cases of mosaic TP53mutations. The mutation detection rate in children and adults presenting with anadrenocortical carcinoma was 55% and 17% respectively. TP53 mutation detection rate washigher in women and in young patients, reaching 74% in women presenting with anadrenocortical carcinoma before 2 years of age. Considering the frequence of germline TP53mutations in children with adrenocortical carcinoma, medical laboratories in charge of TP53testing should ensure the detection of mosaic mutations in these patients. Most patients withadrenocortical carcinoma were carrying missense mutations without dominant-negative effectand the top mutated codons were codons 158 and 337, suggesting that these codons play aspecific role in adrenal development. To identify new molecular bases of adrenocorticalcarcinoma, we used a strategy of subtractive exomic analysis of 2 trios (affected child /healthy parents) and a comparative exomic analysis of 8 children presenting withadrenocortical carcinoma before 1 year of age. These strategies did not reveal new molecularbases for adrenocortical carcinoma and this prompted us to develop a gene panel approach.Therefore, 201 genes known to be involved in cancer were selected and sequenced at a highdepth in 19 patients with early-onset adrenocortical carcinoma. We detected a DICER1mutation in a woman who presented with ovarian dermoid cyst at 16 and adrenocorticalcarcinoma at 20 years of age, suggesting a phenotype extension of DICER1 mutationsspectrum. The fact that we did not detect germline alterations within other genes suggest thatthe majority of adrenocortical carcinomas, without germline TP53 alteration, result fromsomatic alterations.In conclusion, this work performed on a large series of adrenocortical carcinomas hasrevealed that the main genetic cause of adrenocortical carcinoma is the germline alteration ofTP53. This result and the predominance of missense mutations without dominant negativeeffect show that the p53 protein is essential to the adrenal development and argues for anextensive analysis of TP53 in children presenting with adrenocortical carcinoma, irrespectiveof their familial history.
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