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| type
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| Thesis advisor
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| Praeses
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| Author
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| alternative label
| - Dissection des effets membranaires et nucléaires du récepteur des œstrogènes ERa dans le système de reproduction chez la souris, placentation et fonction ovarienne
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| dc:subject
| - Syndrome des ovaires polykystiques
- Parturition
- Estrogènes
- Thèses et écrits académiques
- Hormones -- Métabolisme
- Effets nucléaire et membranaires
- Remodelage des artères spiralés
- Récepteur des œstrogènes ERalpha
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| preferred label
| - Dissection of nuclear and membrane actions of estrogen receptor ERalpha in murine reproduction, placental vascular physiology and ovarian function
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| Language
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| Subject
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| dc:title
| - Dissection of nuclear and membrane actions of estrogen receptor ERalpha in murine reproduction, placental vascular physiology and ovarian function
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| Degree granting institution
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| Opponent
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| note
| - Estrogen plays a critical role in reproductive organogenesis, ovulation and fertility through the Estrogen Receptor a (ERalpha). However, it is also shown to regulate utero-placental vascular development and blood flow dynamics throughout gestation. ERalpha acts via its activation functions AF1 and AF2 to mediate activation of gene transcription in a tissue- and cell-specific manners. Besides these nuclear actions of receptors, a fraction of ERalpha is expressed at the plasma membrane due to its palmitoylation on cysteine 451. This membrane ERalpha expression elicits rapid signaling via transient activation of several kinases, that further phosphorylates nuclear ERalpha to induce the expression of many genes. These recently described \"non-nuclear\" effects have been attributed to cell membrane-initiated steroid signaling (MISS) of ERalpha. Thus, the goal of my PhD thesis was to better understand the role of membrane ERalpha in the control of fertility and to investigate the contribution of nuclear ERalpha in the hypothalamus-ovarian axis for the control of ovarian function. To do so, two transgenic mouse models were used: (1) C451A-ERalpha mouse with a membrane-specific loss of function, due to the mutation of the palmitoylation site of ERalpha; and (2) ERalpha-AF2° mouse deleted for the activation function AF2, that is required for the transcriptional response in the nucleus. We thus demonstrate for the first time the specific role of membrane ERalpha in the spiral arterial remodeling during early placentation, as well as its implication in the endocrine regulation of mouse parturition, that, altogether, lead to total neonatal deaths of offspring. Additionally, using the original experimental procedure of bilateral reciprocal orthotopic ovarian grafts between ERalpha-AF2° and WT mice, we highlighted the distinct role of the nuclear function of ERalpha in ovarian steroid biosynthesis and folliculogenesis. Altogether, our findings, contribute to a better understanding of the importance of ERalpha signaling pathways in reproductive biology.
- Les œstrogènes et en particulier le 17ß-oestradiol (E2) sont des hormones sexuelles qui sont largement impliquées dans le développement des organes sexuels, ovulation and fertilité via le récepteur aux œstrogènes ERalpha. De plus, ils jouent un rôle majeur dans la vascularisation placentaire, ainsi que dans le contrôle de la circulation sanguine au cours de grossesse. ERalpha agit comme un facteur de transcription via ses fonctions d'activation AF1 et AF2 pour activer la transcription des gènes cibles. Outre ces actions nucléaires, une fraction du récepteur des oestrogènes ERalpha peut se localiser à la membrane plasmique, suite à la palmitoylation de la cystéine 451 du récepteur. Cette sous-population membranaire du ERalpha entraîne des cascades de signalisation rapides via l'activation de kinases, qui induisent la phosphorylation du ERalpha nucléaire pour moduler l'expression des différents gènes. L'objectif de ma thèse de doctorat était d'étudier la contribution respective des effets nucléaires et membranaires du ERalpha au cours de la reproduction chez la souris. Pour ce faire, nous avons utilisé deux modèles des souris transgéniques : (1) le modèle C451A-ERalpha, spécifiquement invalidé pour les effets membranaires par la mutation du site de palmitoylation (C451) qui permet l'adressage membranaire, et (2) la souris ERalpha-AF2° invalidée pour la fonction d'activation AF2, conduisant à une perte sélective des effets nucléaires d'ERalpha. Ainsi, en utilisant la souris C451A-ERalpha, nous démontrons pour la première fois le rôle spécifique des effets membranaires du ERalpha dans le remodelage des artères spiralés au cours de la placentation, ainsi que dans le contrôle endocrinien de la parturition chez la souris. De plus, par une procédure originale de transplantation ovarienne bilatérale entre la souris ERalpha-AF2° et la souris WT, nous avons mis en évidence le rôle spécifique de la fonction nucléaire d'ERalpha dans la folliculogenèse et la biosynthèse des hormones stéroïdiennes chez la souris. L'ensemble des résultats présentés contribue à une meilleure compréhension des voies de signalisation ERalpha dans la biologie de la reproduction.
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| http://iflastandar...bd/elements/P1001
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