| Attributes | Values |
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| type
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| Thesis advisor
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| Praeses
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| Author
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| alternative label
| - Study of conventional T cell responses and a new immunomodulatory strategy after intraocular gene transfer
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| dc:subject
| - Vecteurs
- Dependovirus
- Immunology
- Immunomodulation
- Inflammation
- Thérapie génique
- Oeil
- Thèses et écrits académiques
- Tolérance
- Lymphocytes T
- Privilège immun
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| preferred label
| - Etude des réponses lymphocytaires T conventionnelles et d'une nouvelle stratégie immuno-modulatrice après transfert de gène intraoculaire
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| Language
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| Subject
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| dc:title
| - Etude des réponses lymphocytaires T conventionnelles et d'une nouvelle stratégie immuno-modulatrice après transfert de gène intraoculaire
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| Degree granting institution
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| Opponent
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| note
| - Subretinal injection of adeno-associated virus (AAV) gene therapy vectors can successfully treat several inherited retinal diseases. However, some patients display inflammatory events despite the use of non-specific immunosuppressive agents. The eye is known as an immune-privileged site but anti-capsid and anti-transgene immune responses have been reported in some patients, possibly contributing to the loss of transduced cells. This prompted us to evaluate in wild type and ocular pathophysiological murine models whether subretinal rAAV gene transfer leads to an anti-transgene immunization. To better understand how immune reactions to AAV gene therapy occur in the ocular compartment and can be controlled, we are using mice and a well-defined HY male antigenic system. We previously reported that the injection of AAV8 vector-mediated subretinal gene transfer triggers a systemic anti-transgene T-cell response. We also related that an antigen introduced into the subretinal space can provide a systemic antigen-specific immunosuppression referred to as subretinal-associated immune inhibition (SRAII). Here, we characterized the systemic immune responses following a co-injection of rAAV2/8 and HY peptides subretinal gene transfer in two mice models. The transgene expresses the HY male antigen which contains MHC class I and class II-restricted T-cell epitopes, that are immuno-dominant in H-2b female mice. At day 14, mice were challenged (HY:CFA), and the immune responses analyzed at day 21 revealed that: (i) subretinal injection of rAAV8-PGK-GFP-HY trigger systemic primary and memory anti-transgene Th1/Tc1 responses in both mice models, and (ii) the simultaneous co-injection of rAAV8-PGK-GFP-HY vector and of HY peptides inhibited both CD8+ and CD4+ T-cell specific primary and memory responses against HY in both mice models. SRAII phenomenon seems to be a powerful antigen-specific immunomodulatory mechanism in retinal gene delivery. Since we have confirmed these results in the rd10 pathophysiological context, co-injection of the transgene product and the therapeutic vector may be considered as a new immunomodulatory strategy to control inflammatory reactions in the context of ocular gene therapy.
- L'injection sous-rétinienne de vecteurs de thérapie génique du virus adéno-associé (AAV) peut traiter avec succès plusieurs maladies rétiniennes héréditaires. Cependant, certains patients présentent des manifestations inflammatoires malgré l'utilisation d'agents immunosuppresseurs non spécifiques. L'œil est connu pour être un site immunoprivilégié, mais des réponses immunitaires anti-capside et anti-transgène ont été rapportées chez certains patients, contribuant peut-être à la perte des cellules transduites. Cela nous a incités à évaluer, dans des modèles murins de type sauvage et de pathologie oculaire, si le transfert sous-rétinien de gènes par AAV entraîne une immunisation contre le transgène. Pour mieux comprendre comment les réactions immunitaires se développent dans l’espace sous-rétinien suite la thérapie génique par AAV et peuvent être contrôlées, nous utilisons des souris et un système antigénique HY mâle bien défini. Nous avons précédemment rapporté que l'injection d'un transfert de gène sous-rétinien médié par le vecteur AAV8 déclenche une réponse systémique des cellules T anti-transgène. Nous avons également rapporté qu'un antigène introduit dans l'espace sous-rétinien peut fournir une immunosuppression systémique spécifique de l'antigène, appelée inhibition immunitaire associée à la zone sous-rétinienne (SRAII). Ici, nous avons caractérisé les réponses immunitaires systémiques après une injection sous-rétinienne de vecteur rAAV8 ou la co-injection de rAAV8 avec les peptides HY (produit du transgène) dans les modèles murins C57Bl/6J et rd10. Le transgène exprime l'antigène mâle HY qui contient des épitopes de cellules T restreintes par le CMH de classe I et de classe II, qui sont immuno-dominants chez les souris femelles H-2b. Après être immunisées au jour 14 (HY :CFA), les réponses immunitaires analysées au jour 21 ont révélé que : (i) l'injection sous-rétinienne d'AAV8-PGK-GFP-HY déclenche des réponses systémiques Th1/Tc1 anti-transgène primaires et mémoires chez les deux modèles de souris, et (ii) la co-injection simultanée d'AAV8 et de peptides HY a inhibé les réponses primaires et mémoires spécifiques des cellules T CD8+ et CD4+ contre HY dans les deux modèles de souris. Le phénomène SRAII semble être un puissant mécanisme immuno-modulateur spécifique de l'antigène dans le cadre de la thérapie génique oculaire. Puisque nous avons confirmé ces résultats dans le contexte physiopathologique de rd10, la co-injection du produit du transgène et du vecteur thérapeutique peut être considérée comme une nouvelle stratégie immuno-modulatrice pour contrôler les réactions inflammatoires dans le contexte de la thérapie génique oculaire.
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| http://iflastandar...bd/elements/P1001
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| rdaw:P10219
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| is rdam:P30135
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