| Attributes | Values |
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| type
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| Thesis advisor
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| Praeses
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| Author
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| alternative label
| - The histone deacetylases of Toxoplasma gondii, physiological implications in apicomplexan parasites and evaluation as new therapeutic targets
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| dc:subject
| - Apicomplexa
- Toxoplasma gondii
- Thèses et écrits académiques
- Apicomplexes
- Toxoplasma Gondii
- Histone désacétylase
- Histone deacetylase
- Histones déacétylases
- Antiparasitaire
- AntiApicomplexan
- AntiApicomplexes
- Anticystic
- Antikystique
- Antiparasitic
- Apicomplexes -- Physiologie
- Histone déacétylase inhibitors
- Inhibiteurs d'histones déacétylases
- TgHDAC3
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| preferred label
| - Les histones déacetylases de Toxoplasma Gondii, implication dans la physiologie des apicomplexes et évaluation en tant que nouvelles cibles thérapeutiques
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| Language
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| Subject
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| dc:title
| - Les histones déacetylases de Toxoplasma Gondii, implication dans la physiologie des apicomplexes et évaluation en tant que nouvelles cibles thérapeutiques
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| Degree granting institution
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| Opponent
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| note
| - Les modifications d'histones chez T. gondii représentent un des mécanismes majeurs pour contrôler la transcription des gènes et l'acétylation de certaines histones est impliquée dans le phénomène de différenciation parasitaire qu'est l'interconversion. Nous avons utilisé un inhibiteur d'histones déacétylases, FR235222, comme outil afin de clarifier l'implication de l'acétylation des histones chez T. gondii. Le séquençage d'un mutant résistant à la FR235222 a permis d'identifier TgHDAC3 comme cible préférentielle de cet iHDAC. Le domaine d'interaction est spécifique de la famille des Apicomplexa ce qui explique la sélectivité de cette molécule pour T. gondii et d'autres Apicomplexes dont Plasmodium sp. Sur tachyzoïtes traités, FR235222 augmente le taux d'acétylation des histones de certains gènes dont 1/3 est spécifique des stades sporozoïtes ou bradyzoïtes avec une surexpression de ces gènes après traitement par FR235222. L'activité antiparasitaire de différents iHDAC a été testée parallèlement sur les deux stades importants en pathologie humaine: le tachyzoïte et le kyste. Sur le tachyzoïte, seuls les tétrapeptides cycliques présentent une forte activité antiparasitaire avec des EC50 d'environ 10 nM. Les kystes ex-vivo traités avec FR235222, sont non infectants: absence de toxoplasmose chez la souris ré-inoculée avec ces kystes. En conclusion, FR235222 présente une activité dirigée contre l'HDAC3 de T. gondii et une spécificité envers les Apicomplexes. En interférant avec le cycle naturel du parasite, cette molécule induit la mort des tachyzoïtes in vitro et supprime le pouvoir infectant des kystes in vivo. Ce travail ouvre une voie prometteuse dans la stratégie thérapeutique des pathologies à Apicomplexes.
- Histone modifications are major tools in the control of gene expression in Toxoplasma gondii and histone acetylation is directly involved in interconversion, a phenomenon which leads to parasite differentiation. We used an HDAC inhibitor, FR235222 as a tool to clarify the implication of histone acetylation in T. gondii. The sequencing of a mutagenised strain resistant to FR235222 allowed us to identify HDAC3 as the target enzyme of FR235222. The specific interaction domain between HDAC3 and FR235222 is conserved in all Apicomplexan parasite and is absent in other microorganisms and in human which explains the specificity of this compound against T. gondii and Plasmodium sp. FR235222 treated tachyzoites present hyperacetylated histone H4 and one third of those DNA region are coding for specific proteins belonging to the bradyzoite or sporozoite stage with an overexpression of these genes under FR235222 treatment. Antiparasitic activity of different HDACi was evaluated on the tachyzoite stage and on the cystic stage of the parasite, which appears to be the most important in human pathology. On tachyzoites, HDACi belonging to the tetrapeptide cyclic (TC) family exhibit the highest antiparasitic activity with an EC50 of 10 nM. Ex vivo T. gondii cysts treated with FR235222 or apicidine (another TC) were not able to infect mice when inoculated after 7 days of in vitro treatment. In conclusion, FR235222 inhibits specifically TgHDAC3 and displays a specific antiparasitic effect against Apicomplexan. Interfering on the natural course of the parasite cycle induces tachyzoites death in vitro and suppresses the infective power of the cysts in vivo. This work opens a new and promising therapeutic strategy in the field of Apicomplexan related diseases.
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| http://iflastandar...bd/elements/P1001
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