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| Thesis advisor
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| Praeses
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| Author
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| alternative label
| - Pulmonary toxicity in vitro of complex mixtures of indoor air pollutants, effects of repeated exposure at the Air-Liquid Interface (IAL)
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| dc:subject
| - Poumon
- Thèses et écrits académiques
- Cellules épithéliales
- Tests de toxicité in vitro
- Co-exposition
- Air ambiant intérieur
- Expositions répétées
- Interface Air-Liquide
- Poussières sédimentées
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| preferred label
| - Toxicité pulmonaire in vitro de mélanges complexes de polluants de l'air intérieur, effets d'une exposition répétée à l'Interface Air-Liquide (IAL)
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| Language
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| Subject
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| dc:title
| - Toxicité pulmonaire in vitro de mélanges complexes de polluants de l'air intérieur, effets d'une exposition répétée à l'Interface Air-Liquide (IAL)
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| Degree granting institution
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| Opponent
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| note
| - Alors que les effets sanitaires des polluants inhalés ont été principalement étudiés à partir de la pollution extérieure, la prise de conscience de l'impact de la qualité de l'air intérieur est plus récente. Les polluants de l'air intérieur sont des mélanges complexes présents à de faibles concentrations, mais susceptibles de contribuer au développement de pathologies respiratoires chroniques. Les effets les plus néfastes de la pollution de l'air ont été attribués aux particules (PM). Les poussières sédimentées intègrent des périodes de pollution plus ou moins longues et constituent un réservoir de polluants inhalables via une possible remise en suspension.Ce travail se propose d'évaluer la réponse toxique globale de poussières sédimentées représentatives de la pollution de l'air intérieur domestique (SRM® 2585), dans des conditions d'exposition in vitro les plus réalistes possibles. Pour cela, des cellules NHBE ont été différenciées à l’interface Air-Liquide (IAL), reconstituant un pseudo-épithélium trachéo-bronchique fonctionnel. Ce modèle a été exposé de façon réitérée (4 j consécutifs) et cumulée à la fraction PM10 issue du SRM® 2585 (0,1 ; 1 et 6 μg/cm2/j) à l’IAL grâce à un système de nébulisation, le Vitrocell® Cloud MAX. Les biomarqueurs ont été évalués à J4 et post-exposition (J8 et J11) afin de caractériser les effets pérennes, transitoires ou retardés. Aucune cytotoxicité n’est associée à la baisse de l’effet barrière (TEER) observée à J2, J4 et J8 à la plus forte dose d’exposition. Malgré la présence d'endotoxines et d’un potentiel pro-oxydant intrinsèque (évalués par des approches acellulaires), les réponses cellulaires pro-oxydantes (augmentation de la production d’ERO à J4) et pro-inflammatoires (augmentation de la production d'IL-6 à J8 et J11 et de l’expression d'IL-6 à J4) restent de faible amplitude. Les réponses ainsi obtenues dans le modèle de NHBE différencié sont de plus faible amplitude que celles évaluées parallèlement avec des NHBE cultivées et exposées plus classiquement en immergé. Les profils mutagènes obtenus d’autre part à partir d’extraits organiques sont cohérents avec la présence déjà connue de HAP et ont révélé la présence concomitante de nitro-HAP. Toutefois, le mélange de polluants associés aux PM10 ne conduit qu’à une très faible modulation de la réponse cellulaire à un stress génotoxique. Finalement, une co-exposition du pseudo-épithélium simultanément aux PM10 et à des milieux « conditionnés » issus de l’exposition de macrophages à des PM2,5 a été élaboré pour étudier les éventuelles interactions entre ces différents types cellulaires. La réponse pro-oxydante se trouve modifiée et la réponse pro-inflammatoire renforcée dans ces conditions, soulignant l’intérêt d’associer la réponse macrophagique à ce modèle.Ces résultats mettent en évidence la nécessité d’utiliser des modèles in vitro aussi réalistes que possible afin d’obtenir des données plus pertinentes en vue d’établir des lignes directrices.
- While related health effects of inhaled pollutants have been mainly studied from outdoor pollution, the awareness about the impact of indoor air quality has emerged more recently. Indoor air contaminants are complex mixtures that occur at low concentrations but play a role in triggering chronic respiratory diseases. The most severe human health effects of air pollution have been attributed to particulate matter (PM). Settled dust integrates periods of pollution for more or less long durations and constitutes a reservoir of inhalable pollutants through possible resuspension.This work aims to assess the overall toxic response of settled dust representative of domestic indoor air pollution (SRM® 2585) under the most realistic in vitro exposure conditions possible. For this purpose, NHBE cells were differentiated at the Air-Liquid Interface (ALI), recreating a functional tracheobronchial pseudo-epithelium. This cell model was exposed repeatedly (4 consecutive days) and cumulatively to the PM10 fraction isolated from SRM® 2585 (0.1, 1, and 6 μg/cm2/day) at the ALI using an aerosol-to-cell exposure system (Vitrocell® Cloud MAX). Biomarkers were evaluated at D4 and post-exposure (D8 and D11) in order to characterize persistent, transient, or delayed effects. No cytotoxicity is associated with the decrease of the barrier function (TEER) observed on D2, D4 and D8 at the highest dose of exposure. Despite the presence of endotoxins and an inherent pro-oxidant potential (measured using acellular approaches), the pro-inflammatory responses (increase of IL-6 production on D8 and D11, and increase of IL-6 expression on D4) and the pro-oxidant cellular responses (increase of ROS production on D4) are of low amplitude. The responses observed in the differentiated NHBE cells have a smaller amplitude compared to those measured in NHBE grown under conventional submerged conditions. Mutagenic profiles obtained from organic extracts align with the known occurrence of PAH and also indicated the concomitant presence of nitro-PAH. However, the pollutant mixture associated with PM10 leads to a slight modulation of the cellular response to genotoxic stress. Finally, a co-exposure of the pseudo- epithelium simultaneously to PM10 and to media from macrphages previously exposed to PM2.5 was conducted to investigate the potential interactions between these two cell models. The pro-oxidant response is modified, and the pro-inflammatory reaction is intensified under these circumstances, emphasizing the importance of including the macrophage response in this model.These findings highlight the need to use in vitro models that are as realistic as possible to obtain more relevant data for establishing guidelines.
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