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| type
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| Thesis advisor
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| Praeses
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| Author
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| alternative label
| - Transcriptional control of adipocyte through nuclear hormone-sensitive lipase and ChREBPβ
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| dc:subject
| - Adipocyte
- Lipase hormono-sensible
- Thèses et écrits académiques
- Insulinorésistance
- Obésité
- Insulino-sensibilité
- Lipoprotéine lipase
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| preferred label
| - Rôle nucléaire de la lipase hormono-sensible et de ChREBPβ dans le contrôle transcriptionnel de l'adipocyte
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| Language
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| Subject
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| dc:title
| - Rôle nucléaire de la lipase hormono-sensible et de ChREBPβ dans le contrôle transcriptionnel de l'adipocyte
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| Degree granting institution
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| note
| - The first part of my research topic focuses on adipocyte metabolism, and notably the involvement of the hormone sensitive lipase (HSL) in obesity-associated insulin resistance. Previous work of the lab has shown that HSL inhibition improves insulin sensitivity through modulation of physical interaction between HSL and ChREBP. HSL prevents ChREBP nuclear translocation and DNL genes expression correlated with insulin sensitivity. This finding highlights a new non enzymatic function of HSL in transcriptional regulation. Following this study, we observed that HSL invalidation increases expression of oxidative markers and decreases TGFβ target genes independently of its enzymatic function and ChREBP transcriptional activity. These observations suggest that HSL is involved in transcriptional control through various mechanisms. Here, we identify a pathway linking TGFβ signalling to mitochondrial oxidation and beige adipocyte features. The cytosolic lipolytic enzyme HSL, participates in the nucleus to SMAD3-mediated transcriptional repression of PGC1α, a master co-activator controlling OXPHOS and beige marker genes. In human and mouse adipocytes, there was a strong negative correlation between mitochondrial/beige marker and TGFβ target gene expression related to insulin sensitivity status. Depletion of HSL in human and mouse adipocytes resulted in induction of mitochondrial and beige markers and increased oxidative capacity whereas production of TGFβ-controlled extracellular matrix proteins was decreased. Increased expression of mitochondrial and beige markers was mediated by transcriptional induction of PGC1α. Pharmacological and genetic inhibition of the TGFβ pathway blunted PGC1α induction mediated by HSL depletion. Mechanistically, we observed that HSL physically interacts with SMAD3 but not with the usual partner of R-SMADs, SMAD4. HSL behaved as a canonical nuclear protein in the adipocyte and its nuclear localization was controlled by its phosphorylation status and TGFβ-mediated SMAD3 nuclear translocation. HSL/SMAD3-mediated repression of PGC1α transcription involved the RNA-binding and transcription factor SFPQ, another SMAD3 interacting protein. This study highlights a new HSL function in the transcriptional control of mitochondrial oxidative activity in adipocytes. The second part of my research topic focuses on the transcriptional factor ChREBP and the respective role of ChREBPα and ChREBPβ. Glucose stimulation increases ChREBPα activity which in turn induces ChREBPβ expression. Both isoforms cooperate for ChREBP target genes transcriptional control. ChREBPβ is a superactive isoform and its expression is positively correlated with insulin sensitivity. However, its importance in transcriptional regulation has not been directly demonstrated. The lab has created the first murine model specifically deficient for ChREBPβ. We show that unlike both isoforms deletion, ChREBPβ invalidation does not mediates metabolic dysfunction development such as liver steatosis and insulin resistance. Expression of ChREBP target genes is only modified in brown adipose tissue. In this tissue, decrease in DNL enzymes is less important upon ChREBPβ deletion compared to total knock-out and has no functional consequences. This study highlights ChREBPα importance in glucose metabolism and challenge the role of ChREBPβ in transcriptional control.
- Dans une première partie, mon projet de recherche s’intéresse au rôle du métabolisme adipocytaire, et en particulier, à l’implication de la lipase hormono-sensible (LHS) dans le contexte de la résistance à l’action de l’insuline associée à l’obésité. De précédents travaux du laboratoire ont montré que l’inhibition de la LHS améliore la sensibilité à l’insuline, par la modulation de l’interaction entre la LHS et le facteur de transcription ChREBP. La LHS bloque la translocation de ChREBP du cytosol vers le noyau et l’induction des gènes de la lipogenèse de novo (LDN), action démontrée dans l’adipocyte comme étant corrélée à une amélioration de la sensibilité à l’insuline. Cette découverte révèle un rôle non enzymatique de la LHS dans la régulation de la transcription. Suite à cette étude, nous avons observé qu’au-delà de la LDN, la déficience en LHS augmente l’expression de marqueurs du métabolisme oxydatif et diminue ceux de la voie TGFβ indépendamment de sa fonction enzymatique et de l’activité transcriptionnelle de ChREBP. A l’inverse, chez l’Homme et la souris, le développement d’une résistance à l’insuline adipocytaire diminue l’expression des gènes oxydatifs tout en augmentant ceux de la voie TGFβ. Ces observations suggèrent que la LHS est impliquée par divers mécanismes dans la régulation de la transcription de gènes liés à l’insulino-sensibilité. Nous démontrons que cette lipase est un nouvel acteur de la voie TGFβ en favorisant la régulation de la transcription médiée par le facteur SMAD3. Dans l’adipocyte, SMAD3 réprime l’expression de PGC1α, un cofacteur essentiel dans le contrôle transcriptionnel de la chaine respiratoire mitochondriale, de l’oxydation des acides gras et de la thermogénèse. Suite à une invalidation de la LHS, l’induction des gènes du métabolisme oxydatif est médiée par une augmentation de la transcription de PGC1α du fait d’un défaut d’activation de SMAD3. D’un point de vue mécanistique, nous avons observé que la LHS interagit physiquement avec SMAD3 sans se lier à SMAD4, le partenaire habituel des protéines SMAD. Cette interaction favorise la translocation de la LHS du cytosol vers le noyau. Dans l’espace nucléaire, l’intégrité du complexe LHS/SMAD3 est nécessaire pour réprimer la transcription de PGC1α via le recrutement du corépresseur SFPQ. Ces travaux révèlent une nouvelle localisation subcellulaire et une nouvelle fonction de la LHS dans le contrôle du métabolisme énergétique de l’adipocyte. Dans une second partie mon projet de recherche s’intéresse au facteur de transcription ChREBP présent sous deux isoformes nommés α et β. En réponse au glucose l’activité de ChREBPα induit l’expression de ChREBPβ, les deux facteurs vont ensuite coopérer pour contrôler la transcription de leurs gènes cibles. ChREBPβ est rapporté comme étant l’isoforme le plus actif et dont l’expression est positivement corrélée à la sensibilité à l’insuline. Son importance dans la régulation de la transcription n’a pas encore été directement démontré. Le laboratoire a créé le premier modèle invalidé spécifiquement pour ChREBPβ. Nous montrons qu’à la différence d’une délétion simultanée des deux isoformes, la simple invalidation de l’isoforme β ne joue pas un rôle causal dans le développement de perturbations métaboliques tel que la stéatose hépatique et l’insulino-résistance. L’induction des gènes cibles de ChREBP n’est pas altérée dans les différents tissus métaboliques, à l’exception du tissu adipeux brun. Dans ce tissu, la réduction des enzymes de la LDN est néanmoins moins importante que lors d’une délétion simultanée des deux isoformes et n’a pas de conséquence fonctionnelle. Cette étude met en avant l’importance de ChREBPα dans le métabolisme du glucose et remet en question le rôle de l’isoforme β dans la régulation de la transcription.
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