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Hydroxyethylstarch microparticles adjuvants properties. Application in anti-melanoma immunotherapy

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Mélanome -- Dissertation universitaire Hydroxyéthylamidons -- Dissertation universitaire Capsules -- Dissertation universitaire Thèses et écrits académiques Antigènes -- Dissertation universitaire Cellules présentatrices d'antigène -- Dissertation universitaire Immunothérapie -- Dissertation universitaire

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Les propriétés adjuvantes des microcapsules d’hydroxyéthyl amidon. Application en immunothérapie anti-mélanome

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Les propriétés adjuvantes des microcapsules d’hydroxyéthyl amidon. Application en immunothérapie anti-mélanome

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@Malignant melanoma is on the rise in fair-skinned societies. The discovery of melanoma-associated antigens by T cells led to the development of new active approaches of immunotherapy. We have tested a new strategy of anti-melanoma immunotherapy. To do that, hydroxyethylstarch (HES) microparticles were designed and used to encapsulate proteins extracted from a doxorubicin-resistant B16 murine melanoma cell line (B16R). The aim of this strategy was to improve protein presentation to antigen-presenting cells and therefore increase their immunogenicity. We have demonstrated that HES microparticles exhibit the required features for peptide or protein delivery systems, such as biocompatibility and biodegradability. Moreover, they are easy to produce and to use for loading of antigens. We have studied the adjuvant properties of HES microparticles on the immune response against bovine serum albumin (BSA). These particles 1) are not immunogenic, 2) can be internalized by mononuclear cells, 3) enhance the immune response against BSA, and 4) induce both Th1 and Th2-mediated responses. We have shown that subcutaneous prophylactic injections of free or encapsulated B16R proteins induced a weak slowing down in tumour development. Immunological studies revealed that this impair tumour growth was correlated with high levels of CD8 T cells in the treated animals. Since B16R cells do not express class I molecules both in vitro and in vivo, the reduction of tumour growth was not mediated by a specific cellular immune response. Moreover the cytolitic activity of spleen cells was higher when the target cells expressed MHC class I molecules. These results highlight the significant part of MHC class I molecules in the establishment of an effective anti-tumour immunity. Devant l’augmentation de fréquence du mélanome et la découverte des antigènes associés aux tumeurs suggérant un rôle du système immunitaire dans le traitement du cancer, de nouvelles approches d’immunothérapies actives pour la prévention et le traitement du mélanome ont été développées. Nous avons testé une stratégie d’immunothérapie anti-mélanome par injection de protéines solubles extraites de cellules de mélanome murin B16 résistantes à la doxorubicine (B16R) encapsulées ou non dans des microcapsules d’hydroxyéthyl amidon (HEA). Cette stratégie a été réalisée dans le but d’améliorer la présentation des protéines aux cellules présentatrices d’antigènes (CPA) et ainsi augmenter leur immunogénicité. Nous avons montré que les microcapsules d’HEA sont, entre autre, biocompatibles, biodégradables, faciles à produire et à utiliser pour le chargement des antigènes. Ces propriétés intéressantes suggèrent leur utilisation in vivo en tant que système de libération/présentation de peptides ou protéines. Nous nous sommes intéressés aux propriétés adjuvantes des microcapsules sur la réponse immunitaire anti-sérum albumine bovine (SAB). Elles sont 1) immunologiquement inertes, 2) capables d’être internalisées par des cellules mononucléées, 3) de potentialiser la réponse immunitaire contre la SAB, et 4) d’induire à la fois une réponse de type Th1 et Th2. Nous avons montré que les injections prophylactiques sous-cutanées de protéines B16R encapsulées ou non ralentissent le développement tumoral. L’étude des mécanismes immunitaires impliqués dans ces ralentissements montre l’induction d’une réponse humorale anti-cellules B16R avec un nombre de cellules CD8 supérieur chez les animaux prétraités. Les cellules B16R in vitro et in vivo n’expriment pas de molécule de Classe I, les ralentissements de la progression tumorale ne peuvent donc pas être dus à l’induction d’une réponse immunitaire cellulaire spécifique. De plus, les activités cytolytiques des cellules spléniques sont supérieures lorsque les cellules cibles expriment des molécules de Classe I. Ces résultats mettent en évidence le rôle important des molécules de classe I dans l’établissement d’une immunité anti-tumorale spécifique efficace

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Text

n19:P1001

n20:T1009

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2007

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n5:1020