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Solid phase synthesis of arginine derivatives, NO synthase according to a side- chain anchoring approach and cyclique peptides with a guanidine bridge

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Peptides cycliques Cyclopeptide Support solide Synthèse en phase solide Guanidine NO synthase (NOS) Thèses et écrits académiques Inhibiteurs

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Synthèse en phase solide de dérivés d'arginine, inhibiteurs de NO synthases selon une approche d'ancrage par la chaîne latérale et peptides cycliques avec un pont guanidine

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Synthèse en phase solide de dérivés d'arginine, inhibiteurs de NO synthases selon une approche d'ancrage par la chaîne latérale et peptides cycliques avec un pont guanidine

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Le travail présenté dans ce manuscrit se divise en deux parties. La première partie concerne le développement d'inhibiteurs dipeptidiques et pseudo-dipeptidiques de NO Synthases, les enzymes qui catalysent la biosynthèse du monoxyde d'azote (NO). Trois isoformes ont été identifiées. Deux sont constitutives (NOS endothéliale et NOS neuronale) et une est inductible (iNOS). Une surproduction du NO par la iNOS est impliquée dans plusieurs pathologies telles que le choc septique, l'arthrite. Son inhibition représente donc un intérêt thérapeutique. Il convient cependant d'être sélectif de cette isoforme pour ne pas interférer avec les fonctions essentielles de eNOS et nNOS. les composés sont constitué d'un analogue du substrat tel que Thiocitrulline, S-alkyl-Isothiocitrullines, et N-alkyl-Arginines auquel est ajouté par un lien peptidique ou non (hétérocycles) un résidu susceptible de se lier dans le canal d'accès du substrat, région moins conservée et susceptible de fournir des interaction spécifiques. La synthèse de ces composés a été réalisée sur support solide et a bénéficié d'une méthode développée au laboratoire pour préparer des dérivés d'arginine par une méthode d'ancrage par la chaîne latérale et particulièrement intéressante pour une approche par chimie combinatoire. La préparation de différentes séries hétérocycliques originales a notamment été mise au point. Les différents composés préparés ont été testés sur les trois isoformes de NOS La deuxième partie expose un nouveau mode de cyclisation peptidique par formation de pont guanidine que l'on peut diversement substitué. En plus de la contrainte apportée à la chaîne peptidique, ceci peut aussi réduire la mobilité de la chaîne latérale d'une arginine. Deux séries de cyclopeptides ont été préparés : des cyclopeptides basés sur le motif RGD impliqué dans la liaison aux intégrines et des analogues. L'étude de ces analogues par RMN pour les premiers, par évaluation de leur activité biologique sur les récepteurs opioïdes μ et δ pour les seconds, semble montrer une influence de la substitution du pont sur la conformation et l'activité de ces peptides This manuscript is divided into two parts. The first part is about the development of dipeptidic and pseudo-dipeptidic of NO Synthase (NOS) inhibitors, NOS catalyze the biosynthesis of nitric oxide (NO). Three isoforms have been identified. Two are constitutive (endothelial NOS and neuronal NOS) and one is inducible (iNOS). Overproduction of NO by iNOS is involved in several pathologies such as septic shock, arthritis. Thus, its inhibition should be of high therapeutical interest. However, it is necessary to be selective of this enzyme to not interfer with essential functions of eNOS and nNOS. The compounds were constituted of one substrate analogue such as Thiocitrulline, S-alkyl-Isothiocitrullines, and N-alkyl-Arginines to which linked by a peptide bond or not (heterocycles) to a residue able to bind into the substrate acces channel, a less conserved region where selective interactions could be established. The synthesis of these compounds was accomplished on solid support and benefited from a method developed in the laboratory to prepare arginine derivatives by a side chain anchoring approach and particularly interesting for an approach by combinatory chemistry. All compounds were tested on the three NOS isoforms. The second part displays a new mode of peptide cyclization with a guanidine bridge that can be diversely substituted. In addition to the global constraint afforded to backbone by cyclization, it would also limit the mobility of the arginine side-chain. Two series were cyclopeptides that contain the RGD motif, important for binding to integrins and enkephalin analogues. The study of these analogues, by NMR for the first, by evaluation of their biological activity on μ and δ opioid receptors for the later, suggests that the diverse bridge substitution could modulate the conformation and activity of the peptides

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Text

n13:P1001

n14:T1009

rdaw:P10219

2009

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n9:1020