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Design of peptidic inhibitors of the HsRad51 polymerization, a human dna repair proteins

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Inhibiteurs Recombinaison génétique Spectroscopie Interactions ADN-protéine Thèses et écrits académiques

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Conception de peptides inhibiteurs de la polymérisation de HsRad51, protéine de réparation de l'ADN chez l'homme

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Conception de peptides inhibiteurs de la polymérisation de HsRad51, protéine de réparation de l'ADN chez l'homme

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HsRad51 est la protéine centrale de la recombinaison homologue chez l’Homme. Elle est ainsi impliquée dans la ségrégation et la réparation de l’ADN. Cette protéine joue un double rôle dans le développement du cancer. D’une part, sa capacité à réparer l’ADN prévient la formation de cancers. D’autre part, une fois qu’une tumeur s’est développée, HsRad51 est surexprimée et entraine des résistances aux traitements anti-cancéreux qui ciblent l’ADN des cellules tumorales afin de les éliminer. Cette résistance pourrait être réduite en modulant l’activité de HsRad51 lors de la recombinaison homologue. Dans cette optique, nous avons développé des peptides inhibiteurs de la polymérisation de HsRad51 à partir du motif BRC4 de la protéine BRCA2, ceci en combinant les techniques de modélisation moléculaire et de spectroscopie optique. L’objectif final étant d’aboutir à des molécules susceptibles d’être utilisées comme médicaments en soutien aux traitements anticancéreux. En complément de ce travail, nous avons reconstitué un monomère complet de HsRad51 ainsi que son filament sans ADN par modélisation moléculaire. Ce modèle pourrait apporter des informations structurales manquantes sur cette protéine et servir de support pour le développement de nouveaux inhibiteurs HsRad51 is a human key element in homologous recombination and is thus involved in DNA segregation and DNA repair. The protein plays a dual role in cancer development. Its DNA repair capacity prevents cancer formation. However once a tumor has formed, it protects cancer cells against anti-cancer treatment, which damage DNA in order to kill cancer cells. Modulating HsRad51 activity during homologous recombination could reduce this resistance against treatment. In this context, we developed peptidic inhibitors of HsRad51 polymerization from the BRC4 motif of the BRCA2 protein by using a combination of molecular modelling and spectroscopic tools. Our goal is to obtain molecules that could be used as drugs in addition to treatment. Moreover we have reconstituted a complete monomer of HsRad51 and its proteic filament without DNA using molecular modelling. This model could be used to complete the limited structural data currently available on HsRad51 and could be useful to develop new inhibitors

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Text

n21:P1001

n22:T1009

rdaw:P10219

2009

rdau:P60049

n15:1020