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Subject Item

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Identification in human hepatocyte of CAR and PXR target genes and consequences of PXR and CAR activation on various physiological pathways

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Vitamine D3 Détoxication Cellules hépatiques Perturbateurs endocriniens et métaboliques CAR Lipogenèse Thèses et écrits académiques Colécalciférol PXR Hepatocyte humain S14. CYP24 Récepteurs nucléaires (biochimie) Perturbateurs endocriniens

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Etude dans l'hépatocyte humain des gènes cibles des récepteurs nucléaires CAR et PXR, régulateurs de la fonction de détoxication entéro-hépatique et nouveaux perturbateurs métaboliques et endocriniens

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Etude dans l'hépatocyte humain des gènes cibles des récepteurs nucléaires CAR et PXR, régulateurs de la fonction de détoxication entéro-hépatique et nouveaux perturbateurs métaboliques et endocriniens

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Les récepteurs nucléaires CAR et PXR sont responsables de la reconnaissance de molécules endogènes et exogènes potentiellement toxiques pour l'organisme. Leur activation provoque la transcription des gènes majeurs de la fonction de détoxication hépatique (CYP450, transférases, transporteurs) permettant l'élimination de ces toxiques. Le but de ce travail a été d'identifier de nouveaux gènes cibles de ces récepteurs impliqués dans d'autres voies métaboliques et donc potentiellement responsables de perturbations dans l'organisme. Nous avons, tout d'abord, montré que l'activation de CAR, comme PXR, induit CYP24, une enzyme impliquée dans le catabolisme de la VitD3. Puis, à l'aide d'une analyse transcriptomique large validée par des approches de biologie moléculaire et biochimiques, nous avons mis à jour une régulation pro-lipogénique impliquant l'induction de S14 par PXR. Ces résultats démontrent que l'activation de ces récepteurs à long terme peut provoquer des défauts de minéralisation des os (CYP24) ou encore des stéatoses intra-hépatiques (S14) CAR and PXR are two nuclear receptor devoted to potentially toxic xenobiotics and endobiotics. Their activation allow the transcription of major genes involved in the detoxication process (CYP450, transferase, transporters). The aim of this study was to identify new PXR and/or CAR target involved in others metabolics pathways which could lead to metabolic or endocrinal disruption. We first show that, like PXR, CAR activation provokes an increase in VitD3 catabolism via the induction of CYP24. Then, from a large transcriptomic screening validated by molecular biology and biochemical approaches, we dig out a new lipogenic pathway involving the direct induction of S14 by PXR. These results show that long term PXR and CAR activation could lead to bone demineralisation (CYP24) or intrahepatic steatosis (S14)

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Text

n20:P1001

n21:T1009

rdaw:P10219

2009

rdau:P60049

n6:1020