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Subject Item

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Realization and characterization of a mouse model with conditional overexpression of FKBP12.6 in the heart

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Catécholamines -- Dissertation universitaire Thèses et écrits académiques Canal de libération du calcium du récepteur à la ryanodine -- Dissertation universitaire Souris transgéniques -- Dissertation universitaire Myocytes cardiaques -- Dissertation universitaire Tachycardie ventriculaire -- Dissertation universitaire

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Réalisation et caractérisation d'un modèle de surexpression conditionnelle de FKBP12.6 dans le coeur de souris

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Réalisation et caractérisation d'un modèle de surexpression conditionnelle de FKBP12.6 dans le coeur de souris

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The calcium is a key element of excitation-contraction coupling in the cardiac myocyte. It is stored within the sarcoplasmic reticulum (SR) and is released via the ryanodin receptors (RyR). FKBP12.6 is one of the principal regulators of RyR. In stress conditions as well as in heart failure (HF) the function of RyR is altered, il part due to reduced binding of FKBP12.6 to the receptor. This results in a leak of calcium from the RS to the cytosol in diastole and may trigger ventriculartachycartiia (VT). We developed a transgenic (TG) mouse model with conditional overexpression of FKBP12.6 in the myocardium. A single copy of the transgene was tnserted into the HPRT site on the X chromosome by momologous recombination. TG mice showed a strong cardiac-specific expression of thé transgene, resulting in a marked increase in FKBP12.6 binding to the RyR. Under stimulation with catecholamines, thé occurrence of VT as induced by burst pacing was significantly reduced in TG mice. In isolated TG cardiac myocytes, calcium spark frequency was reduced by 50% at baseline and following pre-treatment with catecholamines, without alterations in SR calcium content. In parallel, thé inward calcium current Ica and the calcium transient were reduced. In conclusion, increased FKBP12.6 binding to the RyR hs a protective effect against VTs induced by burst pacing, probably by reducing diastolic SR calcium leak. This suggests that the RyR-FKBP12.6 complex is an important candidate target for prevention of VT. The exploration of the TG mode! in heart failure conditions (myocardial infarction model) is in progress. Le calcium (Caz+) est l'élément clé du couplage excitation-contraction dans les cardiomyocytes. Il est stocké dans le réticulum sarcoplasmique (RS) et est reiargué via les récepteurs à la ryanodine (RyR). La FKBP12.6 est un des principaux régulateurs du RyR. Dans des conditions de stress ainsi que dans l'insuffisance cardiaque (IC) la fonction du RyR est altérée, en partie due à une diminution de la liaison de FKBP12.6 au RyR. Ceci résulte en une fuite de Ca2+ du RS vers le cytosol, et peut provoquer des tachycardies ventriculaires (TV). Nous avons développé un modèle de souris transgénique (TG) surexprimant la FKBP12.6 dans le myocarde de façon conditionnelle. Une seule copie du transgène a été insérée au niveau du site HPRT sur le chromosome X par recombinaison homologue. Les souris TG montraient une forte expression cardiaque-spécifique du transgène, conduisant à une nette augmentation de la liaison de FKBP12.6 au RyR. Sous catecholamines, la survenue de TV induite par stimulation rapide était significativement réduite chez les TG. Dans les myocytes TG isolés, la fréquence des étincelles calciques était réduite par 50% à l'état de base et sous catecholamines, sans altération de la charge calcique du RS. En parallèle, le courant calcique entrant ICaL et la transitoire calcique étaient diminués. En conclusion, l'augmentation de fa liaison de FKBP12.6 au RyR a un effet protecteur contre les TV provoquées par stimulation rapide, probablement par une réduction de la fuite de Ça2+. Ceci suggère que le complexe RyR-FKBP12.6 est un candidat important pour la prévention pharmacologique des TV. L'exploration des souris dans TIC (modèle d'infarctus du myocarde) est en cours.

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Text

n21:P1001

n22:T1009

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2008

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n24:1020