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ASD-susceptibility variants detection rate optimization by using episignatures

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Épisignatures Séquençage de l'exome entier -- Dissertation universitaire Polymorphisme génétique Variations de novo Séquençage d’exome Troubles du spectre de l'autisme Analyse de méthylation L’ADN Biomarqueurs Méthylation Variations génétiques rares Trouble du spectre de l’autisme Séquençage des acides nucléiques Séquençage à haut débit Thèses et écrits académiques Marqueurs biologiques

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Optimisation du taux de diagnostics en séquençage d'exome dans le trouble du spectre de l'autisme à l'aide d'épisignatures

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Optimisation du taux de diagnostics en séquençage d'exome dans le trouble du spectre de l'autisme à l'aide d'épisignatures

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A ce jour, il existe plusieurs centaines de gènes pour lesquels les variations génétiques rares pathogènes sont considérées comme des facteurs de risque de Trouble du Spectre de l’Autisme (TSA). Plusieurs paradigmes expérimentaux ont concouru à la constitution de ces listes de gènes partiellement chevauchantes. Dans la mesure où il est recommandé de proposer un bilan génétique à tous les patients diagnostiqués TSA, il nous a paru nécessaire de constituer une liste de gènes associés au TSA la plus exhaustive possible afin d’établir le taux de détection de variations génétiques pathogènes dans cette population. Lors d’une première étude rétrospective nous avons séquencé 256 patients recrutés en génétique clinique. Nous avons détecté un facteur de risque génétique de TSA chez 20% d’entre eux. Ce taux de détection était plus important chez les patients présentant une déficience intellectuelle (30%) mais il restait substantiel chez les autres patients. Nous avons confirmé, dans une certaine mesure, ces données sur une cohorte prospective – afin de limiter le risque de biais de recrutement. Nous avons obtenu un taux similaire de variations nucléotidiques (autour de 10-12% dans les deux cas) mais nous avons détecté moins de variations du nombre de copie. Nous avons également montré que certaines caractéristiques cliniques du patient (notamment le retard à la marche) était associé à un plus fort taux de détection. Enfin, nous avons évalué l’intérêt (important) et les craintes (limitées) des patients et de leur famille après la consultation de génétique.Comme habituellement dans les études de séquençage à haut débit, nous avons détecté un grand nombre de variations de signification inconnues. Dans une seconde partie de ce travail, nous nous sommes concentrés sur une stratégie d’aide à la classification de ces variations de signification inconnues à l’aide des analyses de méthylation de l’ADN sur puce. Pour plusieurs gènes, les variations pathogènes ont été montré comme associées à des motifs aberrants de méthylation de l’ADN appelés « épisignatures ».Nous avons effectué une évaluation indépendante des qualités diagnostiques de certaines épisignatures publiées. Pour ce faire nous avons mise en œuvre une collaboration nationale avec les services de génétique français afin de recueillir un nombre important de contrôles positifs pour 10 syndromes neurodéveloppementaux pour lesquels une épisignature a été rapportée. Nous avons montré que les performances de ces épisignatures étaient très hétérogènes et nous avons édicté des recommandations pour leur utilisation en pratique clinique.Nous avons également essayé de détecter une épisignature pour le gène MBD5. Cette analyse a révélé l’ampleur des défis techniques et méthodologiques soulevés par l’analyse des épisignatures To date, there are several hundred genes for which rare pathogenic genetic variants are regarded as risk factors for Autism Spectrum Disorder (ASD). Different experimental paradigms have contributed to the constitution of these partially overlapping gene lists. Because it is recommended to offer a genetic check-up for all patients diagnosed with ASD, we felt necessary to assemble an exhaustive list of genes ASD-associated genes. Then, we aim to establish the detection rate of pathogenic variants in this population. In a first retrospective study we sequenced 256 patients recruited in our genetic department. We detected a genetic risk factor for ASD in 20% of them. This detection rate was higher in patients with intellectual disability (30%) but remained substantial in others. We confirmed these data to some extent in a prospective cohort - to attenuate recruitment bias risk. We obtained a similar rate of nucleotide variations (around 10-12% in both cases) but detected fewer copy number variations. We also showed that certain clinical characteristics of the patient (notably free walking delay) were associated with a higher detection rate. Finally, we assessed the (important) interest and (limited) fears of patients and their families after the genetic consultation.As usual in high-throughput sequencing studies, we have detected a large number of variations of unknown significance. In a second part of this work, we focused on a strategy to help classify these variations of unknown significance using DNA methylation analysis. For several genes, pathogenic variations have been associated with aberrant DNA methylation patterns called \"episignatures\".We conducted an independent evaluation of the diagnostic performances of several episignatures. A national collaboration with French geneticists allows us to collect a large number of positive controls for ten neurodevelopmental syndromes for which an episignature has been reported. We showed that the performance of these episignatures was highly heterogeneous and made recommendations for their use in clinical practice.Finally, we tried to detect an episignature for the MBD5 gene. This analysis revealed the extent of the technical and methodological challenges raised by the analysis of episignatures

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Text

n14:P1001

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2022

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