. "Transplantation -- Aspect immunologique" . "Th\u00E8ses et \u00E9crits acad\u00E9miques" . . "Immunosuppressive treatments have significant secondary effects and only partially inhibit chronic rejection. Looking for new therapeutic approaches, including the induction of immune tolerance is therefore a research objective. The use of an antibody which selectively depletes T lymphocytes upon activation may be a reagent to induce long-term survival of allogenic grafts and to induce the development of regulatory mechanisms. LAG-3 protein is expressed on activated T lymphocytes and NK cells. Its physiological role is complex; it modifies the maturation of dendritic cells and simultaneously transmits an inhibitory signal to T cells. In this thesis, we wanted to explore the immunomodulatory effects of anti-LAG-3 antibodies. In a first study we established the presence of this molecule in the rejecting graft in a cardiac allograft model in rats. The administration of a cytotoxic anti LAG-3 antibody in induction treatment led activated T cells depletion and to a significant prolongation of graft survival (J32 vs. J5 without treatment). Anti-LAG-3 antibodies could also delay an active rejection process. However, we also found that this antibody blocked induction and maintenance of immunological tolerance dependent on Treg, confirming the essential immunoregulatory role of LAG-3 positive Tregs. In parallel to this study, we developed a delayed time hypersensitivity pre clinical model in primates where we studied the effect of antibodies against LAG-3. The treatment significantly decreased the erythematous response and blocked the infiltration by T cells in the challenged skin. In conclusion, these data indicate the potential but also the limitations of the therapeutic use of anti-LAG-3 antibodies." . "LAG-3 positive lymphocyte implication in transplantation" . . "Lymphocytes T" . . "R\u00F4le des lymphocytes LAG-3 positifs en transplantation" . . . "R\u00F4le des lymphocytes LAG-3 positifs en transplantation" . . "Hypersensibilit\u00E9 retard\u00E9e -- Dissertation universitaire" . "Immunomodulateurs" . . . "Text" . "Antig\u00E8nes CD" . . . . "2009" . . . . . . "Les traitements immunosuppresseurs ont des effets secondaires important et n'inhibent que partiellement le rejet chronique en transplantation. Il est donc important de continuer \u00E0 chercher de nouvelles voies th\u00E9rapeutiques pouvant am\u00E9liorer l'immunosuppression et induire la tol\u00E9rance immunitaire. L'utilisation d'un anticorps d\u00E9pl\u00E9tant s\u00E9lectivement les lymphocytes T lors de leur activation pourrait constituer un r\u00E9actif capable d'induire la survie \u00E0 long terme de greffons allog\u00E9niques et le d\u00E9veloppement de m\u00E9canismes r\u00E9gulateurs. LAG-3 est une prot\u00E9ine exprim\u00E9e sp\u00E9cifiquement sur les lymphocytes T et NK activ\u00E9s. Son r\u00F4le physiologique est complexe car elle intervient dans la maturation des cellules dendritiques et \u00E0 la fois transmet un signal inhibiteur au lymphocyte T. Lors de ce travail de th\u00E8se, nous avons voulu explorer les effets immunomodulateurs d'anticorps anti-LAG-3. Dans une premi\u00E8re \u00E9tude nous avons \u00E9tabli la pr\u00E9sence de cette mol\u00E9cule au niveau du greffon au moment du rejet dans un mod\u00E8le de transplantation cardiaque chez le rat. L'administration d'un anticorps cytotoxique anti LAG-3 en traitement d'induction a engendr\u00E9 une d\u00E9pl\u00E9tion des cellules T activ\u00E9s et une prolongation significative de survie du greffon (J32 contre J5 sans traitement). L'utilisation de cet anticorps a aussi permis de retarder le rejet avec une administration tardive (J4 post greffe). Cependant, nous avons aussi constat\u00E9 que cet anticorps bloquait l'induction et le maintien d'un \u00E9tat de tol\u00E9rance immunologique d\u00E9pendant des Treg, confirmant ainsi le r\u00F4le immunor\u00E9gulateur essentiel des Treg LAG-3 positifs. En parall\u00E8le \u00E0 cette \u00E9tude, nous avons d\u00E9velopp\u00E9 un mod\u00E8le pr\u00E9 clinique d\u2019hypersensibilit\u00E9 cutan\u00E9e retard\u00E9e chez le primate et avons \u00E9tudi\u00E9 l'effet d\u2019anticorps anti LAG-3. Le traitement a fortement diminu\u00E9 la r\u00E9ponse \u00E9ryth\u00E9mateuse et a bloqu\u00E9 l'infiltration par des cellules T au niveau de la zone d'injection. En conclusion, ces donn\u00E9es indiquent le potentiel mais aussi les limitations de l'utilisation th\u00E9rapeutique d'anticorps anti-LAG-3." . .