. "2003" . . "Fibrates" . "Text" . "Simvastatine" . . . "Pamplemousses" . "Le jus de pamplemousse modifie les param\u00E8tres pharmacocin\u00E9tiques de nombreux m\u00E9dicaments. L'objectif de notre travail est d'\u00E9tudier en phase pr\u00E9clinique son implication dans l'interaction avec la simvastatine (Sv) (un inhibiteur de la HMG-CoA r\u00E9ductase, poss\u00E9dant une faible biodisponibilit\u00E9 par voie orale) en caract\u00E9risant les constituants du jus de pamplemousse impliqu\u00E9s et leurs m\u00E9canismes d'action.Une \u00E9tude in vivo chez le rat montre une augmentation des concentrations plasmatiques de la Sv (\u00E9l\u00E9vation de l'AUC(0-\u00C6) de 10 fois avec la naringine (Nr) et de 1,5 fois avec la bergamotine (Bg)). Des \u00E9tudes de m\u00E9tabolisme montrent que la Nr est transform\u00E9e in vivo en naring\u00E9nine (Nrg) qui est elle m\u00EAme glucuronid\u00E9e. La Bg est m\u00E9tabolis\u00E9e in vitro au niveau intestinal et h\u00E9patique en deux m\u00E9tabolites. In vitro, au niveau intestinal, la Nrg et la Bg augmentent l'absorption (par inhibition d'un transporteur d'efflux : la P-glycoprot\u00E9ine) et inhibent le m\u00E9tabolisme li\u00E9 aux CYP450 de la Sv. Au niveau h\u00E9patique, chez l'homme et chez le rat, la Nrg et la Bg inhibent le m\u00E9tabolisme CYP450 d\u00E9pendant de la Sv par un m\u00E9canisme de type mixte De plus, chez le rat, la Bg inhibe \u00E9galement le m\u00E9tabolisme h\u00E9patique de la Sv selon un mode d'inhibition partiellement suicide des CYP450 qui pourrait \u00EAtre d\u00FB \u00E0 la Bg ou \u00E0 ses m\u00E9tabolites. Afin de quantifier au mieux cette interaction m\u00E9tabolique, diff\u00E9rents param\u00E8tres enzymatiques comme la constante d'inhibition Ki et le pourcentage d'inhibition de la clairance intrins\u00E8que de la Sv par la Nrg et la Bg sur diff\u00E9rents mod\u00E8les cellulaires et tissulaires sont utilis\u00E9s. L'effet global du jus de pamplemousse sur la pharmacocin\u00E9tique de la Sv r\u00E9sulte donc de la sommation des effets de chaque constituant au niveau intestinal et h\u00E9patique. Ces constituants ainsi caract\u00E9ris\u00E9s pourront servir de mani\u00E8re g\u00E9n\u00E9rale de marqueurs dans l'alimentation. L'ensemble de notre travail permettra de concourir \u00E0 une meilleure pr\u00E9diction clinique des interactions." . . . "Grapefruit juice modifies pharmacokinetic parameters of many drugs. The aim of this work is to study, in preclinic phase, his implication in simvastatin (Sv) interaction (an HMG-CoA reductase inhibitor, having a weak oral bioavailability) by characterizing the grapefruit juice component implied and their inhibition mechanisms. In vivo in rat, Sv plasmatic concentrations increase (AUC(0-\u00C6) increase 10 fold with naringin (NR) and of 1,5 fold with bergamottin (Bg)). Studies of metabolism show that the NR is transformed in vivo into naringenin (Nrg) which is it even glucuronided. Bg is metabolized in vitro in the intestine and the liver level in two metabolites. In vitro, in intestine, Nrg and Bg increase Sv absorption (by inhibition of counter-transport : P-glycoprotein) and inhibit CYP 450 depend Sv metabolism. In human and rat liver, Nrg and Bg inhibit CYP450 depend Sv metabolism by a mixed type inhibition. Moreover, in the rat liver, Bg also inhibits the Sv metabolism according to a inhibition mode partially suicide of the CYP450 which could be due to Bg or its metabolites.In order to quantify this metabolic interaction, various enzymatic parameters like the inhibition constant Ki and the percentage inhibition of the intrinsic clearance of Sv by Nrg and Bg on different cellular and tissue models are used. Grapefruit juice effect on Sv pharmacokinetic results from the summation of the effect of each component in the intestine and the liver. These components thus characterized will be able to serve as markers in food. this work will make it possible to contribute to a better clinical prediction of the interactions." . . "Pharmacocin\u00E9tique" . . . . . . "M\u00E9dicaments -- M\u00E9tabolisme" . "M\u00E9dicaments -- Interaction -- Aliments" . "Th\u00E8ses et \u00E9crits acad\u00E9miques" . "HMG-CoA r\u00E9ductases" . "Jus de pamplemousse et inhibiteurs de la HMG-COA r\u00E9ductase, Mise en \u00E9vidence des interactions in vitro et in vivo" . "Jus de pamplemousse et inhibiteurs de la HMG-COA r\u00E9ductase, Mise en \u00E9vidence des interactions in vitro et in vivo" . . "Statines" . . . "Grapetruit juise and HMG-COA reductase inhibitor.Description of in vitro and in vivo interaction" . . . "Glycoprot\u00E9ine P" . .