. . "Th\u00E8ses et \u00E9crits acad\u00E9miques" . . "Fibrose" . "Senescence" . "2021" . . "Chronic Liver Diseases (CLDs) are associated with the development of fibrosis and characterized by excessive deposit of extracellular matrix (ECM), leading to cirrhosis and increasing risk of hepatocellular carcinoma (HCC). During liver injury, an inflammatory response activates the hepatic stellate cells (HSCs), whose function in normal liver is to store Vitamin A. Once activated these cells lose their vitamin A and transdifferentiate into myofibroblasts which produce ECM components among them proteins of the adamalysin (ADAM and ADAMTS) family. This family of metalloproteinases is implicated in several functions in the normal and pathological liver, and several members contribute to ECM remodeling in liver pathologies. Once the injury subsides, senescence and other mechanisms contribute to HSC clearance or reversion. Recently, we identified ADAMTS12 as an adamalysin potentially involved in CLD progression. The purpose of this study was to decipher the cellular functions of ADAMTS12 in HSCs and its role in CLDs. We found that in HCC patients, the expression of ADAMTS12 is associated with aggressiveness and recurrence. ADAMTS12 was expressed by activated HSCs as well as the HSC-derived LX-2 cell line, but not by the hepatocytes. CCl4-induced fibrosis was exacerbated in ADAMTS12 -/- mice. Transcriptomic analysis of the HSC-derived LX-2 cell line showed a down-regulation of the expression of PAI-1, a gene target of TGF-\u03B2 and a marker and mediator of senescence upon ADAMTS12 silencing (siADAMTS12). TGF- \u03B2 activation from its precursor was not affected in this model, although the phosphorylation of smad2 was decreased, suggesting that ADAMTS12 silencing leads to an inhibition of the SMAD-dependent TGF-\u03B2 signaling pathway. In addition, silencing of ADAMTS12 decreased senescence in LX-2 cell line. Furthermore, RNA-seq data showed an up-regulation in genes implicated in the organization of primary cilium upon ADAMTS12 silencing. Immunodetection of the protein ARL13b, a primary cilium component, showed an increase in the number of cilia and a decrease in their length in siADAMTS12 cells. Additionally, ADAMTS12 silencing in LX-2 increased the G1 to S transition. Our results suggest that in the absence of ADAMTS12, HSCs escape senescence, which render them competent for myofibroblast differentiation and proliferation." . . . "Foie -- Maladies" . . . . . . "Role of the protein ADAMTS12 in the progression of Chronic Liver Diseases" . . "Les maladies chroniques du foie (CLD) sont associ\u00E9es au d\u00E9veloppement de la fibrose et caract\u00E9ris\u00E9es par un d\u00E9p\u00F4t excessif de matrice extracellulaire (MEC), conduisant \u00E0 une cirrhose et au carcinome h\u00E9patocellulaire (CHC). Lors d'une l\u00E9sion h\u00E9patique, les h\u00E9patocytes endommag\u00E9s d\u00E9clenchent une r\u00E9ponse inflammatoire qui active les cellules \u00E9toil\u00E9es h\u00E9patiques (CEH). Une fois activ\u00E9es, ces cellules se transdiff\u00E9rencient en myofibroblastes et produisent des composants de la MEC parmi lesquels les prot\u00E9ines de la famille des adamalysines (ADAM et ADAMTS). Quand le tissu est cicatris\u00E9, la s\u00E9nescence et d'autres m\u00E9canismes contribuent \u00E0 la clairance ou \u00E0 la r\u00E9version des CEHs. R\u00E9cemment, nous avons identifi\u00E9 ADAMTS12 comme une adamalysine potentiellement impliqu\u00E9e dans la progression des CLDs. L\u2019objectif de cette \u00E9tude \u00E9tait d\u2019explorer les fonctions cellulaires d'ADAMTS12 dans les CEH, et son r\u00F4le dans les CLDs. Chez les patients atteints de CHC, nous avons montr\u00E9 que l'expression d'ADAMTS12 est associ\u00E9e \u00E0 l'agressivit\u00E9 et \u00E0 la r\u00E9cidive des tumeurs. ADAMTS12 est exprim\u00E9e par les CEH et par la lign\u00E9e cellulaire LX-2 d\u00E9riv\u00E9e des CEH, mais pas par les h\u00E9patocytes. La fibrose induite par le CCl4 est exacerb\u00E9e dans les souris ADAMTS12-/-. L\u2019analyse transcriptomique de la lign\u00E9e de CEH LX-2 montre une diminution de l'expression de PAI-I, un g\u00E8ne cible du TGF-\u03B2 et un marqueur et m\u00E9diateur de la s\u00E9nescence lorsque l\u2019expression d\u2018ADAMTS12 est r\u00E9prim\u00E9e par ARN-interf\u00E9rence (siADAMTS12). L'activation du TGF-\u03B2 \u00E0 partir de son pr\u00E9curseur LAP-TGF-\u03B2 n\u2019est pas affect\u00E9e dans ce mod\u00E8le mais on observe une diminution de la phosphorylation de smad2, sugg\u00E9rant que la r\u00E9pression du g\u00E8ne ADAMTS12 entra\u00EEne une inhibition de la voie SMAD de r\u00E9ponse au TGF-\u03B2. De plus, l\u2019invalidation d'ADAMTS12 diminue la s\u00E9nescence dans les LX-2. Par ailleurs, les donn\u00E9es RNA-seq ont \u00E9galement montr\u00E9 une augmentation des g\u00E8nes impliqu\u00E9s dans l'organisation du cil primaire dans les cellules siADAMTS12. L\u2019immuno-d\u00E9tection d\u2019une prot\u00E9ine du cil, ARL13b, a montr\u00E9 une augmentation du nombre de cils et une diminution de leur longueur dans les cellules siADAMTS12. De plus, l\u2019absence d\u2019ADAMTS12 dans LX-2 augmente le nombre de cellules en phase S. Nos r\u00E9sultats sugg\u00E8rent qu'en absence d'ADAMTS12, les CEH \u00E9chappent \u00E0 la s\u00E9nescence, ce qui, dans l'ensemble du contexte tissulaire, les rendrait comp\u00E9tentes pour la prolif\u00E9ration et la diff\u00E9renciation en myofibroblastes." . . . "Foie" . "Cellules \u00E9toil\u00E9es" . . . "Adamts12" . . "Text" . "R\u00F4le de la prot\u00E9ine ADAMTS12 dans la progression des maladies h\u00E9patiques chroniques" . . . . "R\u00F4le de la prot\u00E9ine ADAMTS12 dans la progression des maladies h\u00E9patiques chroniques" . . "Prot\u00E9ines ADAM" . "Cellules de Ito" .