"Lymphatic dysfunction leads to lymphedema, the abnormal swelling in the limb due to an alteration of lymphatic flow, accumulation of protein-rich fluid, and fibroadipose tissue deposition. Secondary lymphedema occurs after cancer treatment and is affecting over 120 million persons worldwide. If ignored, it promotes significant chronic inflammation leading to severe morbidity as there is no curative treatment. Our work aims at characterizing the molecular mechanisms involved in inflammation associated lymphedema. Using dermolipidectomy from patients with lymphedema we first performed RNAseq analysis. We identified dysregulation of inflammatory gene expression, that implies gene related to immune cells trafficking, and lipid metabolism. We next performed lipidomic profiling of the lymphedematous arm compared to the contro-lateral normal arm. We found a decrease of lipid mediators involved in the resolution of inflammation including 5, 12 and 15-Hydroxyeicosatetraenoic acid (HETE). HETEs are metabolites of arachidonic acid produced by the lipoxygenase (LOX) which oxidizes polyunsaturated fatty acids to generate proresolvin lipid mediator acting in an autocrine or paracrine manner. We next evaluated the role of the HETEs on human dermal lymphatic endothelial cells (HDLEC) function and gene expression.HETEs exogenous treatments stimulated both wound healing and lymphangiogenesis in vitro, with no cytotoxic and proliferative effect. In parallel, the inhibition of HETE production using 5-lipoxygenase inhibitor blocked HDLEC migration, whereas 15-lipoxygenase inhibitor induced cytotoxicity. Furthermore, 5-HETE and 15-HETE downregulated lymphatic gene expression involved in immune cells adhesion to the endothelium including ICAM1 and VCAM1, showing for the first time that HDLEC are responsive to pro-resolving lipid precursors. To better understand the molecular mechanisms involved in the control of the lymphatic system function by HETE, we next assessed the lipid content in a mouse model of lymphedema.We obtained similar profiles compared to human samples 8 weeks post-surgery validating the model for further investigations. Inhibiting 15-LOX activity in HDLEC, modulates expression of genes involved in T- cells trafficking through afferent lymphatics, such as LTBR, CCL21.Besides, 15-HETE increased T cells adhesion to lymphatic endothelium in vitro. 15-LOX was found to be expressed in lymphatic vessels of human lymphedema tissues suggesting it can affect immune cells extravasion from tissues. Inhibiting 15-LOX with pharmacological treatment, PD146176, in murine lymphedema, aggravates lymphedema and was accompanied by a decrease of Treg recruitment in the limb adipose tissue (AT) and skin.Ttransgenic mouse model in which ALOX15 gene is selectively deleted in the lymphatic system (Prox1CreERT2; ALOX15fl/fl) exhibit an aggravation of lymphedema and deterioration of the lymphatic network whereas 15-LOX lentivector injection abrogates lymphedema development.Taken together our data suggest lipoxygenase as a key player during lymphedema development.At term we aim to demonstrate that targeting resolvin/lipoxygenase pathway appears as promising therapeutic strategy to resolve chronic inflammation in lymphedema." . "Caracterisation of mechanisms dysregulating inflammation resolution during secondary lymphedema, restoration by targeted approach" . "Text" . "Un dysfonctionnement lymphatique entra\u00EEne un lymph\u0153d\u00E8me, c'est-\u00E0-dire un gonflement anormal du membre d\u00FB \u00E0 une alt\u00E9ration du flux lymphatique, \u00E0 l'accumulation de liquide riche en prot\u00E9ines et au d\u00E9p\u00F4t de tissu fibro-adipeux. Le lymphoed\u00E8me secondaire survient apr\u00E8s le traitement du cancer et touche plus de 120 millions de personnes dans le monde. S'il est ignor\u00E9, il favorise une inflammation chronique importante entra\u00EEnant une morbidit\u00E9 s\u00E9v\u00E8re car il n'existe aucun traitement curatif. Notre travail vise \u00E0 caract\u00E9riser les m\u00E9canismes mol\u00E9culaires impliqu\u00E9s dans le lymphoed\u00E8me associ\u00E9 \u00E0 l'inflammation. En utilisant la dermolipidectomie de patients atteints de lymphoed\u00E8me, nous avons d'abord effectu\u00E9 une analyse RNAseq.Nous avons identifi\u00E9 une dysr\u00E9gulation de l'expression des g\u00E8nes inflammatoires, qui implique des g\u00E8nes li\u00E9s au trafic des cellules immunitaires, et du m\u00E9tabolisme des lipides.Nous avons ensuite r\u00E9alis\u00E9 un profilage lipidomique du bras lymph\u0153d\u00E9mateux par rapport au bras normal controlat\u00E9ral. Nous avons constat\u00E9 une diminution des m\u00E9diateurs lipidiques impliqu\u00E9s dans la r\u00E9solution de l'inflammation, notamment l'acide 5, 12 et 15-Hydroxyeicosatetraeno\u00EFque (HETE).Les HETE sont des m\u00E9tabolites de l'acide arachidonique produits par la lipoxyg\u00E9nase (LOX) qui oxyde les acides gras polyinsatur\u00E9s pour g\u00E9n\u00E9rer le m\u00E9diateur lipidique proresolvin agissant de mani\u00E8re autocrine ou paracrine.Nous avons ensuite \u00E9valu\u00E9 le r\u00F4le des HETEs sur la fonction et l'expression g\u00E9n\u00E9tique des cellules endoth\u00E9liales lymphatiques dermiques humaines (HDLEC). Les traitements exog\u00E8nes des HETEs ont stimul\u00E9 \u00E0 la fois la cicatrisation et la lymphangiogen\u00E8se in vitro, sans effet cytotoxique et prolif\u00E9ratif. Parall\u00E8lement, l'inhibition de la production d'HETE \u00E0 l'aide d'un inhibiteur de 5-lipoxyg\u00E9nase a bloqu\u00E9 la migration des HDLEC, tandis que l'inhibiteur de 15-lipoxyg\u00E9nase a induit une cytotoxicit\u00E9. De plus, le 5-HETE et le 15-HETE ont r\u00E9gul\u00E9 \u00E0 la baisse l'expression des g\u00E8nes lymphatiques impliqu\u00E9s dans l'adh\u00E9sion des cellules immunitaires \u00E0 l'endoth\u00E9lium, notamment ICAM1 et VCAM1, montrant pour la premi\u00E8re fois que les HDLEC sont sensibles aux pr\u00E9curseurs lipidiques pro-r\u00E9solu. Pour mieux comprendre les m\u00E9canismes mol\u00E9culaires impliqu\u00E9s dans le contr\u00F4le de la fonction du syst\u00E8me lymphatique par les HETE, nous avons ensuite \u00E9valu\u00E9 le contenu lipidique dans un mod\u00E8le murin de lymph\u0153d\u00E8me. Nous avons obtenu des profils similaires \u00E0 ceux des \u00E9chantillons humains 8 semaines apr\u00E8s la chirurgie, validant ainsi le mod\u00E8le pour des investigations plus pouss\u00E9es. L'inhibition de l'activit\u00E9 15-LOX dans les HDLEC, module l'expression des g\u00E8nes impliqu\u00E9s dans le trafic des cellules T \u00E0 travers les lymphatiques aff\u00E9rents, tels que LTBR, CCL21. En outre, le 15-HETE augmente l'adh\u00E9sion des cellules T \u00E0 l'endoth\u00E9lium lymphatique in vitro. On a constat\u00E9 que la 15-LOX \u00E9tait exprim\u00E9e dans les vaisseaux lymphatiques des tissus du lymphoed\u00E8me humain, ce qui sugg\u00E8re qu'elle peut affecter l'extravasion des cellules immunitaires des tissus. L'inhibition de 15-LOX par un traitement pharmacologique, PD146176, dans le lymphoed\u00E8me murin, aggrave le lymphoed\u00E8me et s'accompagne d'une diminution du recrutement des Tregs dans le tissu adipeux (AT) et la peau des membres.[...]" . . . "Th\u00E8ses et \u00E9crits acad\u00E9miques" . "Syst\u00E8me lymphatique" . . . . . "Caract\u00E9risation des m\u00E9canismes de d\u00E9r\u00E9gulation de la r\u00E9solution de l'inflammation au cours du lymphoed\u00E8me secondaire, restauration par approche cibl\u00E9e" . . "Caract\u00E9risation des m\u00E9canismes de d\u00E9r\u00E9gulation de la r\u00E9solution de l'inflammation au cours du lymphoed\u00E8me secondaire, restauration par approche cibl\u00E9e" . "Lymph\u0153d\u00E8me" . . . . . . "2022" . . "Lymphoed\u00E8me secondaire" . . . . "M\u00E9diateurs lipidiques pro-r\u00E9solvant" . .