"Fibroblasts are the most abundant cells in connective tissue and are essential regulators of various physiological processes. However, under the influence of specific stimuli, they can exhibit aggressive behaviors and contribute to disease pathophysiology. In particular, the cartilage and bone destruction occurring in rheumatoid arthritis is largely initiated and sustained by synovial fibroblasts (RASFs). Similarly, cancer-associated fibroblasts (CAFs) are greatly involved in cancer initiation, progression, and resistance to therapy. To date, there is no cure for these diseases but rather symptomatic treatments aimed at reducing further damage and improving the patients quality of life. Yet, considering the involvement of fibroblasts in their pathogenesis, a new lead may lie in the development of fibroblast-directed therapies. In this regard, we seek to decipher RASFs and CAFs critical roles, focusing on the common feature that seemingly drives their activation and contribution to the associated disease's debilitating symptoms, namely their metabolic reprogramming. To unravel the comprehensive pathogenic mechanisms and accelerate the identification of innovative therapeutic targets, we developed a novel hybrid modeling framework covering the multiple biological layers of signaling, gene regulation, and metabolism. We further packaged said pipeline in a python tool of the name MetaLo. Starting by constructing static knowledge bases in the form of standardized molecular interaction maps, we inferred cell- and disease-specific Boolean regulatory models for RASFs and CAFs. Once their biological coherence is thoroughly evaluated and validated, they are coupled with a generic reconstruction of human central metabolism in a context-specific manner. By spanning across multiple biological strata, our framework allows the assessment of fibroblasts regulatory impact upon their metabolic flux distribution under disease-specific conditions. Besides confirming the experimentally-observed metabolic reprogramming of RASFs and CAFs, simulations supported the original hypothesis that, similarly to CAFs, RASFs undergo a reverse Warburg effect. By reprogramming their central carbon metabolic pathways through the latter process, both RASFs and CAFs adapt to their new environment, sustain their aggressive phenotypes, and actively participate in the amplification of the associated disease pathogenesis. HIF-1 was identified as the primary molecular driver of this mechanism in both situations. Given the shared metabolic alterations and regulatory driver, we further suggested the existence of a common mechanism directing the phenotypic transformation of fibroblasts through a HIF-1-driven reverse Warburg effect in rheumatoid arthritis and cancer. Therefore, we propose the targeting of HIF-1 as a promising path in the treatment of rheumatoid arthritis and cancer by addressing RASFs and CAFs metabolic reprogramming." . . . "Reprogrammation m\u00E9tabolique" . . . "Les fibroblastes sont les cellules les plus abondantes du tissu conjonctif et sont des r\u00E9gulateurs essentiels de divers processus physiologiques. Cependant, sous l'influence de stimuli sp\u00E9cifiques, ils peuvent pr\u00E9senter des comportements agressifs et contribuer \u00E0 la physiopathologie de certaines maladies. En particulier, la destruction du cartilage et des os constat\u00E9e dans la polyarthrite rhumato\u00EFde est largement initi\u00E9e et soutenue par les fibroblastes synoviaux (RASFs). De m\u00EAme, les fibroblastes associ\u00E9s au cancer (CAFs) jouent un r\u00F4le important dans l'initiation et la progression du cancer, ainsi que dans la r\u00E9sistance aux traitements. \u00C0 ce jour, il n'existe pas de traitement curatif pour ces maladies, mais plut\u00F4t des traitements symptomatiques visant \u00E0 r\u00E9duire les dommages ult\u00E9rieurs et \u00E0 am\u00E9liorer la qualit\u00E9 de vie des patients. Cependant, compte tenu de l'implication des fibroblastes dans leur pathogen\u00E8se, une nouvelle piste pourrait r\u00E9sider dans le d\u00E9veloppement de th\u00E9rapies ciblant ces derniers. \u00C0 cet \u00E9gard, nous cherchons \u00E0 d\u00E9crypter les r\u00F4les cl\u00E9s des RASFs et des CAFs, en nous concentrant sur la caract\u00E9ristique commune qui semble \u00EAtre \u00E0 l'origine de leur activation et de leur contribution aux sympt\u00F4mes de la maladie associ\u00E9e, leur reprogrammation m\u00E9tabolique. Pour \u00E9lucider les m\u00E9canismes pathog\u00E8nes globaux et acc\u00E9l\u00E9rer l'identification de cibles th\u00E9rapeutiques innovantes, nous avons d\u00E9velopp\u00E9 un cadre de mod\u00E9lisation hybride innovant couvrant les multiples couches biologiques de la signalisation, r\u00E9gulation g\u00E9nique et m\u00E9tabolisme. Nous avons ensuite int\u00E9gr\u00E9 ce pipeline dans un outil python du nom de MetaLo. En commen\u00E7ant par construire des bases de connaissances statiques sous la forme de cartes d'interactions mol\u00E9culaires standardis\u00E9es, nous inf\u00E9rons par la suite des mod\u00E8les de r\u00E9gulation Bool\u00E9ens cellule et maladie-sp\u00E9cifique pour les RASFs et les CAFs. Une fois leur coh\u00E9rence biologique \u00E9valu\u00E9e et valid\u00E9e, ces mod\u00E8les sont coupl\u00E9s \u00E0 un r\u00E9seau g\u00E9n\u00E9rique du m\u00E9tabolisme central humain. En couvrant plusieurs strates biologiques, notre framework permet d'\u00E9valuer l'impact des syst\u00E8mes de r\u00E9gulation des fibroblastes sur la distribution de leurs flux m\u00E9taboliques dans des conditions maladies-sp\u00E9cifiques. En plus de reproduire la reprogrammation m\u00E9tabolique des RASFs et des CAFs observ\u00E9e exp\u00E9rimentalement, les simulations in-silico soutiennent l'hypoth\u00E8se originale selon laquelle, \u00E0 l'instar des CAFs, les RASFs subissent un effet Warburg invers\u00E9. En reprogrammant leurs voies m\u00E9taboliques centrales par le biais de ce dernier processus, les RASFs et les CAFs s'adaptent \u00E0 leur nouvel environnement, maintiennent leurs ph\u00E9notypes agressifs et participent activement \u00E0 l'amplification de la pathogen\u00E8se de la maladie associ\u00E9e. HIF-1 a \u00E9t\u00E9 identifi\u00E9 comme le principal acteur mol\u00E9culaire de ce m\u00E9canisme dans les deux maladies. Compte tenu des alt\u00E9rations m\u00E9taboliques et des facteurs de r\u00E9gulation similaires, nous sugg\u00E9rons l'existence d'un m\u00E9canisme commun r\u00E9gissant la transformation ph\u00E9notypique des fibroblastes par le biais d'un effet Warburg invers\u00E9 induit par HIF-1 dans la polyarthrite rhumato\u00EFde et le cancer. Par cons\u00E9quent, nous proposons de cibler HIF-1 comme une voie prometteuse dans le traitement de la polyarthrite rhumato\u00EFde et du cancer en ciblant la reprogrammation m\u00E9tabolique des RASFs et des CAFs." . . "M\u00E9tabolisme" . . . . . . "Polyarthrite rhumato\u00EFde -- Dissertation universitaire" . . "Immunom\u00E9tabolisme" . . . "Mod\u00E9lisation Computationnelle" . . . . "Fibroblastes" . . . . "Th\u00E8ses et \u00E9crits acad\u00E9miques" . "Text" . . . . . "2023" . "Fibroblastes associ\u00E9s au cancer" . "Fibroblastes synoviaux de polyarthrite rhumato\u00EFderite rhumato\u00EFde" . . "Cancer du sein" . "Mod\u00E9lisation computationnelle de la reprogrammation m\u00E9tabolique des fibroblastes synoviaux de polyarthrite rhumato\u00EFde et fibroblastes associ\u00E9s au cancer" . . "Computational modeling of metabolic reprogramming in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts and cancer- associated fibroblasts" . "Computational modeling of metabolic reprogramming in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts and cancer- associated fibroblasts" .