. . "Hom\u00E9ostasie" . . . . . "C\u00F4lon -- Cancer" . "Th\u00E8ses et \u00E9crits acad\u00E9miques" . . . . "Cellular and molecular basis of intestinal epithelial cells altered renewal and oncogenesis during inflammatory bowel disease" . . "\u00C9pith\u00E9lium intestinal" . "Intestins -- Inflammation" . . "2008" . . "Text" . . . . . "M\u00E9canismes cellulaires et mol\u00E9culaires des perturbations du renouvellement de l'\u00E9pithelium intestinal et de l'oncogen\u00E8se au cours des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin" . "Canc\u00E9rogen\u00E8se" . . "M\u00E9canismes cellulaires et mol\u00E9culaires des perturbations du renouvellement de l'\u00E9pithelium intestinal et de l'oncogen\u00E8se au cours des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin" . "The intestinal mucosa homeostasis can be disturbed during two related physiopathological process: 1) an uncontrolled proliferation of epithelial cells during inflammatory repair leading to oncogenesis, and 2) an accelerated cellular loss during intestinal inflammatory response. This work is divided into 2 parts. The first approach is based a cohort of patients suffering from inflammatory bowel disease (IBD) with lesions evolving towards cancer through the inflammation / regeneration / dysplasia / cancer sequence. This approach led us to validate several phenotypic and genotypic markers likely to be associated with the stepwise process of oncogenesis. The other approach is based on the exploitation of a new explant culture model of human normal colonic mucosa that led us to recreate ex vivo the initiation of a Th1 inflammatory response. New findings resulting from these 2 approaches are as follows: - Epithelial remodelling during IBD is associated with the serrated pathway of oncogenesis, first described in sporadic colon cancer. This pathway is defined by a morphological and oncogenetic signature (BRAF mutation and MSI status of the tumor) (article 1). - Epithelial regeneration during IBD is associated with the expression of the neurotensin receptor, NTS1. NTS1 expression is regulated by its ligand, neurotensin or by \u03B2 catenin (article 2). - Finally, the human intestinal epithelial barrier integrity depends on 2 immunoregulatory cytokines, IL10 and TGF\u03B2, produced by mucosal resident cells. After IL10 depletion, endogenous LPS triggers a Th1 immune response leading to epithelial barrier disruption (article 3). In conclusion, the approaches developed led to new findings which will help define the mechanistic link between intestinal inflammation and oncogenesis." . "L'hom\u00E9ostasie de la barri\u00E8re intestinale peut-\u00EAtre rompue au cours de 2 processus physiopathologiques : 1) la prolif\u00E9ration incontr\u00F4l\u00E9e des cellules \u00E9pith\u00E9liales au cours d'un processus de r\u00E9g\u00E9n\u00E9ration cicatricielle pouvant initier un processus d'oncogen\u00E8se, et 2) une perte cellulaire acc\u00E9l\u00E9r\u00E9e suite \u00E0 une r\u00E9ponse inflammatoire de la muqueuse. Ce travail de th\u00E8se est divis\u00E9 en 2 parties. L'une, clinico-pathologique et biologique, est fond\u00E9e sur l'exploitation d'une population de patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l\u2019intestin (MICI) et ayant d\u00E9velopp\u00E9 des l\u00E9sions coliques selon la s\u00E9quence inflammation / r\u00E9g\u00E9n\u00E9ration / dysplasie / cancer. Cette approche a permis de valider des marqueurs ph\u00E9notypiques et g\u00E9notypiques susceptibles d'\u00EAtre associ\u00E9s \u00E0 chacune des \u00E9tapes du processus d\u2019oncogen\u00E8se. L'autre, fondamentale, est fond\u00E9e sur l'exploitation d'un nouveau mod\u00E8le de culture d'explants de muqueuse colique humaine normale et a permis de recr\u00E9er ex vivo l\u2019initiation d\u2019une r\u00E9ponse inflammatoire de type Th1. Ces 2 approches ont apport\u00E9 des \u00E9l\u00E9ments nouveaux : - Le remodelage \u00E9pith\u00E9lial au cours des MICI est associ\u00E9 \u00E0 la voie des tumeurs festonn\u00E9es, voie de carcinogen\u00E8se r\u00E9cemment d\u00E9crite dans les cancers du colon sporadiques, d\u00E9finie par une signature morphologique et oncog\u00E9n\u00E9tique originale (mutation de BRAF et statut MSI de la tumeur) (article 1). - La r\u00E9g\u00E9n\u00E9ration \u00E9pith\u00E9liale au cours des MICI co\u00EFncide avec l'expression du r\u00E9cepteur de la neurotensine, NTS1. Cette expression est r\u00E9gul\u00E9e soit par son propre ligand, la neurotensine, soit par la \u03B2 cat\u00E9nine (article 2).- L\u2019int\u00E9grit\u00E9 de la barri\u00E8re \u00E9pith\u00E9liale intestinale chez l'homme est d\u00E9pendante de 2 cytokines dites \u00AB cytokines du mutualisme \u00BB, l\u2019IL10 et le TGF\u03B2, produites par les cellules r\u00E9sidentes de la muqueuse. En l'absence d\u2019IL10, le LPS endog\u00E8ne d\u00E9clenche une r\u00E9ponse immunitaire de type Th1 \u00E0 l\u2019origine de la rupture de la barri\u00E8re \u00E9pith\u00E9liale (article 3). En conclusion, les approches que nous avons d\u00E9velopp\u00E9es, \u00E0 l\u2019origine de r\u00E9sultats originaux, serviront \u00E0 mieux d\u00E9finir les rapports entre l\u2019inflammation intestinale et l\u2019oncogen\u00E8se colorectale" . .